埃拉菲布拉诺(Elafibranor)为PBC患者提供了全新治疗方向!

　　PBC的病理损伤并非单一环节，而是涉及脂质代谢紊乱、胆汁淤积相关炎症反应及肝纤维化的“多链条”损伤：肝内小胆管受损后，胆汁酸排泄受阻，同时肝脏脂质代谢失衡，多余脂质蓄积于肝细胞内，进一步诱发氧化应激，激活炎症通路（如NF-κB），长期作用下推动肝纤维化进展。埃拉菲布拉诺的治疗作用完全围绕其PPAR激动剂的核心身份展开，通过精准激活PPARα/δ亚型，靶向调控PBC病理损伤的关键环节：

　　作为PPARα激动剂，PPARα是肝脏脂质代谢的核心调控受体，激活后可显著增强肝细胞内脂肪酸β-氧化相关酶（如乙酰辅酶A氧化酶）的活性，加速肝脏内多余甘油三酯、胆固醇的分解代谢，减少脂质在肝细胞内的蓄积，缓解PBC患者常伴随的肝脂肪变性，同时降低因脂质代谢异常引发的氧化应激损伤；作为PPARδ激动剂，PPARδ广泛分布于肝脏免疫细胞、肝星状细胞中，激活后可抑制炎症信号通路，减少TNF-α、IL-6等促炎因子的释放，减轻肝内炎症细胞浸润；同时还能抑制TGF-β等纤维化相关因子的表达，减少胶原纤维在肝组织的沉积，延缓甚至阻止肝纤维化的进展。这种基于PPARα/δ双重激活的作用机制，从“调节脂质代谢、抑制炎症、抗纤维化”三个维度切断PBC的病理进展链条，实现对疾病的精准干预。

　　埃拉菲布拉诺及其主要活性代谢物GFT1007是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂，两者都在体外激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ。然而，埃拉菲布拉诺对PBC患者发挥治疗作用的机制尚不清楚。与治疗效果潜在相关的药理活性包括通过激活PPAR-α和PPAR-δ抑制胆汁酸合成。据报道，PPARδ的信号通路包括成纤维细胞生长因子21(FGF21)依赖的CYP7A1的下调，CYP7A1是从胆固醇合成胆汁酸的关键酶。体外PPAR功能检测显示，本品和GFT1007均可激活PPARα（相对于参考激动剂，EC50分别为46 nM和14 nM，Emax分别为56%和61%）。本品和GFT1007激活PPAR-α的效力分别超过PPAR-γ和PPAR-δ激活的效力约3-8倍。尽管体外药理学研究检测到本品及其代谢物GFT1007激活了PPAR-γ，但在大鼠和猴子（血浆代谢物谱与人类相当的物种）中进行的毒理学研究未显示与PPAR-γ激活相关的不良反应。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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