阿达沃塞替布(adavosertib/AZD1775)用于单一药物或联合其他药物治疗多种实体瘤

　　TP53基因是一个很著名的抑癌基因，也就是说这个基因正常情况下的功能非常多，像是一个功能强大的大管家。但是如果这个基因发生了突变而失去了功能或功能严重降低，那么抑制癌症的力量就大幅度缩减，也就发生了肿瘤，TP53在50%的实体肿瘤里发现存在突变，但是突变的类型是不一样的。其中截断突变是危害最大的，可以说是绝对地“废掉”了TP53基因的功能，而一般的点突变则需要分析是具体什么位置，并非是随便一个突变就能影响TP53基因的功能。由于TP53基因具有非常高的突变概率，所以不管是制药公司还是肿瘤患者都是希望有TP53基因的靶向药。但其实从逻辑上讲比较困难，因为如果是一个基因发生了突变截断了，怎么可能通过药物将“半截”的基因弄成“整体”。而且大多数肿瘤的发生并不是TP53基因的原因，TP53是抑制癌症发生的基因。没有了功能的TP53基因就是不抑制癌症了，但往往还有驱动癌症发生的基因突变。AZD1775是一种针对WEE1的药物，也就是说这个药物有点类似PARP抑制剂，并非是走直接解决TP53基因本身，而是作用于特定信号通路。在临床试验中，AZD1775被用于单一药物或联合其他药物治疗多种实体瘤。

　　一个IIb期全球多中心的临床试验，2020年12月至2021年11月，一共入组了144名患者，其中109名患者参加了用药治疗。患者首先是用过铂类化疗后复发的子宫浆液性癌，入组的患者每天一次口服300毫克的AZD1775，第1天至第5天用药，第8天至第12天用药，21天为一个治疗周期，注意这里有不用药的时间。104名可评估治疗效果的患者观察到1名患者完全缓解（CR，可评估肿瘤病灶完全消失），26名患者部分缓解（PR，可评估肿瘤病灶缩小超过30%），确定的治疗应答率为26%。中位缓解持续时间为4.7个月，中位无进展生存时间为2.8个月。生物标志物分析没有发现单一的指标可以显著预测AZD1775疗效，尽管有CCNE1基因扩增可能有相关性，但是似乎并不显著，这里没有提TP53的事情。也就是如果说TP53基因的靶向药AZD1775，似乎没什么关联。

　　此前，AZD1775经常被误以为直接靶向TP53基因，也就是理解AZD1775是TP53基因的靶向药，在做了一下检索发现AZD1775是WEE1抑制剂，由于TP53基因突变会导致癌细胞出现了基因损伤，而WEE1是基因损伤修复（DRR）通路的一个基因，所以影响基因修复的基因突变都可能与WEE1基因关联，逻辑上：由于细胞发现了基因突变比较多，所以会启动让WEE1过量表达增强活性，那么抑制WEE1的功能就让癌细胞的基因修复不能进行，导致癌细胞死亡。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

　　更多药品详情请访问 阿达沃塞替布 https://www.kangbixing.com/