塞利尼索/希维奥(selinexor)为R/R多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤提供了新的治疗选择

　　对于复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL），二线治疗主要包括挽救化疗联合自体造血干细胞移植。然而，仅有约一半的二线患者能达到足够缓解并接受自体移植，且移植后仍有相当比例患者再次复发。对于不适合移植或移植后复发的患者，三线及以上治疗缺乏标准方案，治疗选择非常有限。近年来，多种新型药物为R/R DLBCL提供了新的治疗选择，包括CD19 CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等。然而，这些治疗各有局限：CAR-T治疗价格昂贵、制备周期长、可能引起严重细胞因子释放综合征和神经毒性；ADC和双特异性抗体的适用人群和疗效仍有限；塞利尼索作为目前唯一获批用于R/R DLBCL的口服靶向药，虽然提供了一种便捷的治疗选择，但其疗效有限，且不良反应（尤其是恶心、呕吐、食欲下降、体重下降、血小板减少等）较为突出，患者耐受性较差。

　　STORM试验是一项多中心、单臂、国际临床2b期研究，入组122例既往接受过多线治疗并且对5种不同疗法耐药的难治多发性骨髓瘤MM患者，患者接受塞利尼索联合低剂量地塞米松进行治疗。结果显示，总缓解率（ORR）达到26.2%，患者的平均缓解时间为4.4个月。塞利尼索联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果显著。SADAL试验是一项多中心、单臂的2b期临床研究，在这项多种疾病亚型的关键性试验中，共入组267例既往至少接受过2线治疗的复发难治DLBCL患者。研究结果显示，在127例患者中，单药口服塞利尼索的总缓解率（ORR）为29%，完全缓解CR率为13%。在获得部分缓解PR或完全缓解CR的39例患者中，38%的患者缓解持续时间至少为6个月，15%的患者缓解持续时间至少为12个月。塞利尼索对于多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤的治疗效果是比较显著的，是一款全新作用机制的创新药物。塞利尼索与多种药物联合表现出明显的协同作用，加速肿瘤细胞凋亡。塞利尼索于2020年6月被美国FDA批准作为单药治疗难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。2020年12月，美国FDA批准了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤患者。

　　塞利尼索通过阻滞核输出蛋白1(XPO1)，可逆性抑制肿瘤抑制蛋白(TSPs)、生长调节蛋白和致癌蛋白mRNA的核输出。塞利尼索对XPO1的抑制作用导致TSPs在细胞核内积聚，c-myc、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)等癌蛋白减少，细胞周期阻滞和癌细胞凋亡。塞利尼索对多发性骨髓瘤细胞可见体外促凋亡活性，并在多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型中可见抗肿瘤活性。塞利尼索联合地塞米松或硼替佐米在体外对多发性骨髓瘤具有协同的细胞毒作用，并增强了对包括蛋白酶体抑制剂耐药在内的小鼠多发性骨髓瘤移植瘤体内模型的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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