宗艾替尼(Hernexeos/Zongertinib)使HER2突变肺癌迎来口服靶向治疗

　　非小细胞肺癌并不是一种单一疾病。随着分子检测技术的发展，越来越多驱动肿瘤生长的基因改变被发现，HER2（ERBB2）突变就是其中之一。研究显示：约2%至4%的非小细胞肺癌由HER2突变驱动;HER2突变多见于肺腺癌，在女性及无吸烟史患者中相对常见;最常见的突变位于HER2酪氨酸激酶结构域，其中以20号外显子插入突变较为常见;HER2突变肿瘤具有较强的侵袭性，部分患者还面临较高的脑转移风险,HER2基因发生激活突变后，HER2蛋白的激酶活性可能持续增强，并不断向肿瘤细胞传递生长和存活信号，促进肿瘤增殖、侵袭及转移。过去，HER2突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗主要参考无常见驱动基因患者的治疗策略，以含铂化疗、免疫治疗或联合方案为主。针对这一特定驱动基因，长期缺少可以直接用于一线治疗的精准靶向药物。宗艾替尼新适应症获批，为这一治疗缺口提供了新的选择。

　　宗艾替尼进入肿瘤细胞后，可选择性结合HER2蛋白胞内的酪氨酸激酶结构域，并与特定位点形成共价结合，从而不可逆地抑制HER2激酶活性。HER2信号受到抑制后，其下游与肿瘤细胞增殖和存活相关的信号传导随之减弱，进而抑制HER2突变驱动的肿瘤细胞生长。宗艾替尼的结构设计还提高了药物对HER2的选择性，对野生型EGFR的抑制相对较弱。由于野生型EGFR广泛存在于皮肤和胃肠道等正常组织中，减少对野生型EGFR的非必要抑制，有助于降低部分与EGFR相关的皮肤及胃肠道毒性风险。

　　宗艾替尼的获批主要基于Beamion LUNG-1研究。这是一项开放标签、多中心、多队列的Ⅰa/Ⅰb期临床研究，评估宗艾替尼治疗HER2突变晚期肿瘤的疗效与安全性。一线治疗：约四分之三患者肿瘤明显缩小Beamion LUNG-1队列2纳入74例既往未因晚期疾病接受系统治疗的HER2突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。患者接受宗艾替尼120 mg，每日一次。经盲态独立中心审查评估：客观缓解率（ORR）：75.7%;中位缓解持续时间（DOR）：15.2个月;中位无进展生存期（PFS）：14.4个月;达到缓解的患者中，64%的缓解持续至少12个月。这些结果表明，多数患者在一线接受宗艾替尼后出现明确的肿瘤缩小，并且部分缓解能够维持较长时间。需要注意，Beamion LUNG-1属于早期、单臂临床研究，目前尚未获得成熟的长期总生存数据。宗艾替尼相对于标准一线治疗的临床获益，仍需正在开展的随机Ⅲ期确证性研究进一步验证。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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