拓舒沃/艾伏尼布(ivosidenib/Tibsovo)开辟了IDH1突变AML的分化治疗新范式

　　复发难治急性髓系白血病患者若携带IDH1突变，肿瘤细胞会因代谢紊乱停滞在原始阶段，传统化疗手段有限。艾伏尼布是首创口服突变型IDH1抑制剂，不走细胞毒杀伤路线，通过下调致癌代谢物2‑HG、解除表观遗传阻滞，诱导白血病细胞分化成熟，开辟了AML的分化治疗新范式。

　　艾伏尼布是一种首创的口服异柠檬酸脱氢酶1突变抑制剂，通过纠正肿瘤细胞的异常代谢状态，为携带该突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者提供了一种通过诱导分化实现疾病控制的全新治疗策略。在正常细胞中，异柠檬酸脱氢酶1参与细胞能量代谢和三羧酸循环。当该基因发生功能获得性突变时，突变的异柠檬酸脱氢酶1蛋白会获得新功能，产生过量的致癌代谢物2-羟基戊二酸。这种代谢物在细胞内异常积累，可干扰多种依赖α-酮戊二酸的酶的功能，导致DNA和组蛋白的异常甲基化，从而阻断造血干细胞向正常成熟血细胞分化的表观遗传程序，使得不成熟的白血病细胞大量积聚。艾伏尼布的作用机制正是高度选择性地抑制突变型异柠檬酸脱氢酶1蛋白的活性，从而显著降低细胞内2-羟基戊二酸的水平，解除其对细胞分化程序的表观遗传阻滞，促使“被困”在原始阶段的白血病细胞继续分化成熟为功能相对成熟的血细胞，最终自然衰老死亡，而非通过直接的细胞毒作用。

　　艾伏尼布适用于治疗经检测证实存在异柠檬酸脱氢酶1突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。关键临床试验在大量经治、预后极差的患者中验证了其疗效。艾伏尼布单药治疗的总缓解率达到42%，其中获得完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复的患者占33%。在获得上述缓解的患者中，中位缓解持续时间为8.2个月。尤其值得关注的是，获得缓解的患者中，有相当比例同时实现了不依赖输血，这显著改善了患者的生活质量，并为后续接受造血干细胞移植创造了条件。该药为口服片剂，每日一次，随餐或空腹服用均可，治疗需持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或进行移植。

　　和传统化疗的杀伤模式不同，分化疗法存在独特的风险，分化综合征是临床管理重中之重，用药早期需要密切监测体征。同时定期复查心电图，防范QT间期延长风险。IDH1突变检测是筛选适宜人群的前提，艾伏尼布也为部分患者争取到移植的机会。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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