奥拉帕利/奥拉帕尼(LYNPARZA)作为前列腺癌的一线疗法可以延长患者的生存期？

       转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的药物治疗手段主要包括两大类，即以传统内分泌治疗和新型内分泌治疗（NHA）为代表的阻断雄激素受体信号通路的药物和化疗药物。目前临床实践中，超过80%的mCRPC治疗以NHA为主，其治疗获益已不能完全满足临床需求，亟需新的有效治疗手段。

　　2020年，PROfound研究公布阳性结果，为mCRPC二线治疗带来了与化疗和内分泌治疗作用机制完全不同的全新有效治疗选择，基于“合成致死”机制开启了前列腺癌精准靶向治疗时代。研究结果确证奥拉帕利单药治疗NHA经治且携带HRR突变的mCRPC患者，可显著延长患者rPFS，降低影像学进展或死亡风险51%。其中，BRCA突变人群获益最大，rPFS和OS相较于对照组分别延长6.8个月[9.79 vs 2.96，HR(95%CI) 0.22(0.15-0.32)]和5.7个月[20.1 vs 14.4，HR(95%CI) 0.63(0.42-0.95)]。

　　临床实践中，mCRPC患者多为老年人，体能状态相对较差。因此，在选择有效治疗手段时，患者的耐受性成为了非常重要的考量因素。真实世界研究显示，近半患者因各种原因无法接受二线及二线以上治疗，因此一线治疗是改善mCRPC生存的关键治疗窗口，甚至是部分mCRPC患者可以延长生存的唯一治疗窗口，亟需更有效的治疗选择以改善患者预后。临床研究PROfound证明，奥拉帕利能为患者带来更多生存获益，且不良反应较轻。同样，在临床实践中，奥拉帕利相比化疗，其血液学毒性等各方面不良反应都明显低于化疗，具有更好的耐受性。基于此，针对更广泛、更早线的患者探索奥拉帕利联合方案成为了临床研究和实践中关注的一个重点。

　　近年来，联合治疗通过不同作用机制药物之间的毒性谱差异，最大限度减少毒性重叠并利用协同作用机制最大限度提高疗效，已成为多种实体瘤治疗的主流策略和趋势。事实上，DNA损伤修复通路与雄激素受体（AR）信号通路之间可相互影响，同时抑制这两条通路具有潜在的“协同机制”。一方面，PARP酶除了参与DNA损伤修复过程之外，还可促进前列腺癌AR转录，抑制PARP活性可下调AR转录；另一方面，AR信号通路的抑制可抑制包括PARP酶在内的与DNA修复相关的蛋白表达，从而形成类似HRR突变的DNA损伤修复功能障碍。Ⅱ期临床研究Study 084已在2018年完成了对上述协同机制的首次验证，为后续开展Ⅲ期确证性研究提供了坚实的循证依据。

　　在很多疾病治疗领域中，都会进行联合治疗。例如艾滋病中的“鸡尾酒”疗法，其实就是利用了多种药物的序贯、联合治疗。对于肿瘤治疗，近年来也已从单药治疗迈入联合治疗时代。奥拉帕利通过使DNA单链修复产生障碍，形成大量DNA片段，而这些DNA片段将成为肿瘤新抗原，进一步激活机体抗肿瘤免疫活性。基于此，奥拉帕利联合免疫等治疗，可产生协同作用，有望进一步提升治疗获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)治疗早期乳腺癌有显著的效果？

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