​降脂新星Inclisiran/LEQVIO的疗效持久稳定安全性良好?

2022-11-17 作者: 康必行-小雪

       2022年11月5日至7日,AHA 2022以线上+线下的方式在芝加哥如期举行。其中特色研究板块“降脂治疗的现在和未来”专场中汇集了多项血脂领域新型药物的临床研究成果,包括ORION-3研究(PCSK9 siRNA药物Inclisiran)、ARCHES-2研究(ANGPTL3 siRNA药物ARO-ANG3)和SHASTA-2研究(APOC3 siRNA药物ARO-APOC3)。

  Inclisiran作为全球首个小干扰RNA(siRNA)降脂药物,能够通过RNA干扰机制在表达水平阻断肝脏前蛋白转化酶枯草溶菌素9型(PCSK9)蛋白的合成,从而上调肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体,降低循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。既往已有多个全球多中心III期降脂研究ORION-9、ORION-10、ORION-11发表,其结果充分证实了:在18个月研究期间,Inclisiran仅需一年两针,即可实现强效、长久、平稳的LDL-C降低,降幅可达50%以上。然而作为全新机制的小干扰RNA药物,Inclisiran的长期安全性仍需临床数据支持。ORION-3研究便是基于2期ORION-1研究,在原有52家中心382例患者基础上,进行为期4年的开放标签延长试验,以探究Inclisiran长期的疗效及安全性。

  ORION-3研究作为一项多中心、开放标签的延长试验,共纳入382例已经完成2期ORION-1研究的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或ASCVD等危患者,分为 ① Inclisiran治疗组(Inclisiran-only arm,N=290),来自原ORION-1研究中的Inclisiran治疗组,继续接受额外4年的inclisiran治疗;② 换药组(switching arm,N=92),来自原ORION-1研究中的安慰剂组,先接受1年依洛尤单抗治疗,然后换药接受Inclisiran治疗。

  研究主要终点为第210天,Inclisiran治疗组LDL-C较ORION-1基线的变化百分比。次要终点为Inclisiran治疗组LDL-C、PCSK9及其他血脂指标较ORION-1基线随时间的变化百分比和变化绝对值。探索性终点为换药组的疗效及安全性。ORION-3研究最终共有233例(80.3%)患者完成长达4年的随访,平均年龄为63.3岁,其中50.0%为≥65岁。ORION-1基线的平均LDL-C为128.9mg/dL(3.33mmol/L)。

  Inclisiran治疗组(Inclisiran-only arm)结果显示:第210天时,LDL-C较ORION-1基线降幅为47.5% (95%CI:-50.7,-44.3;p<0.0001) 。整个4年研究期间,LDL-C较ORION-1基线平均降幅为44.2%,且该降幅持久稳定;PCSK9平均降幅为−62.2%至−77.8%。换药组(switching arm)结果显示:LDL-C较ORION-1基线平均降幅为45.3%。

  ORION-3安全性分析显示:整个4年研究期间,Inclisiran总体安全耐受性良好,未发现新的不良反应。主要药物相关不良事件为注射部位反应,均为轻中度且自限性。

  然而,能够在长期研究中实现如此稳定的临床疗效和良好的安全耐受性,与Inclisiran作为新一类小干扰RNA药物所独有的RNA干扰机制和N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)递送系统脱不开关系。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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