阿昔替尼/阿西替尼(AXITINIB)是晚期肾癌治疗的TKI优选?

2022-11-18 作者: 康必行-小雪

       我们都知道肿瘤细胞具有几大特征,其中VEGF信号,可诱导血管的形成。在肿瘤前期,无血管生成,随着肿瘤的进展,恶性肿瘤阶段血管形成,开关开启,开始肿瘤血管化,肿瘤细胞侵犯血管并静息转移后继发血管形成,能看到明显的转移灶,因此,我们不得而知血管的形成在肿瘤发生、发展及转移过程中发挥关健作用。

  肾癌发生与VHL基因的功能缺失有关,VHL失活导致HIF聚集及下游信号激活,该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异常,使晚期肾癌成为一种富血管肿瘤。肾癌中常用的靶向药物舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼、阿昔替尼都是作用VEGR靶点。在VEGFR受体中,VEGFR-1参与了血管生成;VEGFR-2参与血管内皮细胞增殖、血管生成;VEGFR-3参与了淋巴管生成。

  既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者;免疫联合TKI治疗肾癌的优先之药,下面请祥看相关文章介绍。随着指南的更新,我们不免看到免疫药物在肾癌中的应用,从原理出发,异常的肿瘤血管会导致T细胞转运和浸润障碍,异常的肿瘤血管导致缺氧和低PH微环境,肿瘤分泌VECF及ANG2直接诱导免疫抑制微环境,而VEGF-A上调T细胞抑制性共刺激分子表达HIFa激活与VEGF上调导致ccRCC免疫抑制性微环境。

  血管生成因子及其受体可以通过直接和间接的作用产生免疫抑制的肿瘤微环境,直接影响免疫细胞,间接影响内皮细胞的和缺氧机制。VEGF-TKI也可同时抑制PD-1通路和内皮生长因子可以协同增强T-细胞浸润至肿瘤组织,在大鼠大肠腺癌肿瘤模型中进一步证明,PD-1阻断可以促进T细胞浸润到肿瘤组织中,并显著增强局部免疫的激活,表现为几种促炎细胞因子表达的上调,如CD4、CD8、TNF-ɑ。同时,VEGFR2阻断不会干扰抗PD-1通路诱导的T细胞浸和免疫激活。

  随着以上的机制我们不难得出,在靶向和免疫可双管其下,可以发挥1+1>2的功效。随着肾癌治疗的时代不断更新,TKI+IO的联合模式也慢慢到来。常见的TKI应用在肾癌领域,如索拉非尼、培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、卡博替尼等,但并不是所有的TKI联合IO都有一个很好的疗效。

  关于阿昔替尼的最新一些研究进展,22年ASCO也报道了一些研究,帕博利珠单抗+阿昔替尼vs舒尼替尼治疗mRCC:KEYNOTE-426研究后续治疗分析。KEYNOTE-426是一项随机、开放标签Ⅲ期研究,帕博利珠单抗联合阿昔替尼vs舒尼替尼作为mRCC患者一线治疗对OS、PFS、和ORR具有改善。本研究分析KEYNOTE-426研究后续治疗分析,及不同IMDC风险类别患者的差异,主要分析指标为PFS2。与舒尼替尼对照组相比,帕博利珠单抗+阿昔替尼组PFS2更长(40.1个月 vs 27.7个月,HR 0.63,95% CI:0.53~0.75)。在本次试验中,在IMDC中高风险患者更适合使用帕博利珠单抗+阿昔替尼 ;探索性分析PFS2结果支持帕博利珠单抗+阿昔替尼治疗晚期ccRCC患者可长期获益。

  在今年的ESMO研究中,帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗转移性肾细胞癌 (mRCC)的疗效和安全性:多中心前瞻性分析(ProPAXI研究),实验结果也证实了一线联合作用下的安全性和疗效。在其他免疫联合方面,JAVELIN Renal 101研究,阿维鲁单抗+阿昔替尼在PD-L1阳性中亚组中客观缓解率可达55.2%。由此,我们也不难发现,免疫联合靶向时代下,阿昔替尼在其中占据很大的优势。以上是介绍的是在肾癌治疗靶免联合下,阿昔替尼优选的一些事宜,其实阿昔替尼不仅仅在靶免联合情况下有优势,在细胞因子和既往接受过一种络氨酸酶抑制剂的肾癌患者,阿昔替尼也是二线治疗的优选。

  我们从阿昔替尼的核心研究出发来看AXIS试验,既阿昔替尼在既往治疗失败的进展期肾癌患者中的疗效研究,与索拉非尼相比,既往接受过细胞因子治疗的患者中,阿昔替尼的mPFS为12.1个月,总OS达29.4个月。

  在一项意大利23所中心的回顾性研究,在使用3线靶向治疗的mRCC患者中比较2种治疗顺序:VEGFi–VEGFi–mTORi vs. VEGFi–mTORi–VEGFi的临床结局中,TTM模式下PFS为36.5个月,OS为50.7个月,是目前报道最长的OS。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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