捷帕力/吡托布鲁替尼(Jaypirca/pirtobrutinib)是共价结合后仍有效的可逆性BTK抑制剂

　　吡托布鲁替尼是一种口服的、高选择性、非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制不同于已上市的第一、二代共价结合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，后者通过与布鲁顿酪氨酸激酶活性位点的半胱氨酸残基形成不可逆的共价键来抑制其活性，而捷帕力以可逆的、非共价方式结合布鲁顿酪氨酸激酶，这种独特的结合模式使其即使在对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的情况下，仍能有效抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性，包括那些因布鲁顿酪氨酸激酶基因C481位点突变而导致共价抑制剂无法有效结合的耐药突变体，它被批准用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤成人患者，以及既往接受过至少一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和至少一种BCL-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤成人患者。

　　从耐药背景看，对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药是B细胞恶性肿瘤治疗中的主要挑战，其中C481S突变是常见机制之一。捷帕力的开发正是为了克服此类耐药。关键临床试验数据证实了其在此类难治患者中的有效性。在经大量预治疗的套细胞淋巴瘤患者中，捷帕力单药治疗获得了高客观缓解率，中位缓解持续时间可观。在经多线治疗、包括既往接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中，捷帕力也显示出显著活性，客观缓解率超过70%。其标准用法为每日一次口服。

　　在功能药效方面，吡托布鲁替尼的可逆、非共价结合特性是其核心优势。这使得它能够克服因结合位点突变导致的耐药，并可能对中枢神经系统病灶有一定渗透性。在安全性上，与共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相比，其不良反应谱存在差异。最常见的不良反应包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、肺炎和瘀伤等。与共价抑制剂相关的出血、心房颤动、高血压等风险，在捷帕力治疗中发生率似乎较低，但仍需长期观察。感染是需要关注的常见并发症。由于捷帕力通常用于后线治疗，患者通常经过多轮治疗，免疫状态受损，感染风险值得重视。

　　与共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相比，捷帕力在治疗序列上通常位于其后，用于克服耐药。它为对共价抑制剂耐药或不耐受的患者提供了后续的有效选择，延长了靶向治疗的获益时间。然而，对捷帕力的耐药也会发生，可能涉及新的布鲁顿酪氨酸激酶突变或其他旁路机制。捷帕力的成功，不仅为耐药患者提供了新药，更验证了“可逆性抑制”作为克服激酶抑制剂耐药策略的可行性，丰富了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的治疗格局，是B细胞淋巴瘤靶向治疗领域的重要补充。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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