荃科得/卡匹色替片(Truqap)抑制AKT信号通路克服内分泌耐药的新机制药物

　　卡匹色替是一种口服的、选择性、ATP竞争性的蛋白激酶B抑制剂，蛋白激酶B是细胞内磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路中的关键节点，该通路在调控细胞生长、增殖、代谢和存活中起核心作用，在雌激素受体阳性乳腺癌中，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路的异常激活是导致内分泌治疗耐药的重要机制之一，可因磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α基因突变、蛋白激酶B突变、磷酸酶与张力蛋白同源物缺失等多种遗传改变所驱动，荃科得通过高选择性地抑制蛋白激酶B的所有三种亚型，直接阻断该异常活化的下游信号传导，与氟维司群联合使用时，能从雌激素受体和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白两条核心通路协同攻击肿瘤细胞，从而克服或逆转内分泌耐药，它被批准与氟维司群联合，用于治疗激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在内分泌治疗方案中或之后出现疾病进展，并且其肿瘤存在一种或多种蛋白激酶B、磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α或磷酸酶与张力蛋白同源物改变。

　　从耐药机制和治疗策略看，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路异常是内分泌耐药最常见的原因之一。此前已有磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂获批，但蛋白激酶B作为其下游关键效应器，是更为集中的靶点。荃科得的联合方案为此类患者提供了新的治疗选择。关键临床试验数据显示，在符合条件的内分泌耐药患者中，与氟维司群单药相比，荃科得联合氟维司群显著延长了无进展生存期，疾病进展或死亡风险降低了约40%，在存在相关基因改变的患者亚组中获益更为明显。其用法为间歇给药，每日两次口服，连用4天，停用3天，以周为周期，与氟维司群联合。

　　在功能药效方面，卡匹色替直接抑制蛋白激酶B，旨在更精准地阻断异常通路，并可能克服上游磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的部分耐药机制。最常见的副作用包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳、呕吐、口腔炎、皮肤干燥、指甲毒性、食欲下降等。高血糖是蛋白激酶B抑制相关的典型不良反应，发生率较高，需定期监测血糖，必要时使用降糖药物。其他需关注的潜在毒性包括严重的皮肤反应和间质性肺病。

　　与磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂相比，荃科得的作用节点不同，副作用谱也有差异，例如高血糖更常见，而磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的典型副作用高血糖和皮疹同样存在，但可能伴随不同的免疫相关毒性。荃科得的间歇给药方案旨在平衡疗效和耐受性。其获批使得对内分泌耐药乳腺癌的治疗策略更加精细化，根据肿瘤的分子特征（磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α突变或蛋白激酶B/磷酸酶与张力蛋白同源物改变）可以选择不同机制的药物联合内分泌治疗，是精准医学在乳腺癌中的深入实践。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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