吡非尼酮/艾思瑞(PIRFENIDONE)治疗特发性肺纤维化疗效及安全性怎么样?

2022-06-16 作者: 康必行-小雪

       特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种病因不明的慢性进行性纤维化性肺疾病,病变局限在肺脏,其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通性间质性肺炎(UIP)型,预后差,中位生存期仅3~5年。肺纤维化治疗包括以下几个方面:控制造成上皮细胞损伤的因素,减轻上皮细胞损伤,促进上皮细胞再生,抑制成纤维细胞增殖,抑制血管源性炎症介质等。吡非尼酮(pirfenidone)的化学成分为5-甲基-1-苯基-2-(1氢)-吡啶酮,具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。动物试验结果表明,吡非尼酮能够抑制促纤维化和促炎细胞因子,包括转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α,发挥抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积的作用。随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)结果表明,吡非尼酮可以减少轻中度IPF患者肺功能的下降,一定程度上延缓疾病进展。荟萃分析结果显示,与安慰剂组相比,52周时吡非尼酮组FVC较基线下降≥10%的相对风险降低37%,全因死亡相对风险降低48%,IPF相关死亡相对风险降低68%。

  RCT是目前公认获取临床证据的"金标准",然而其研究方法需要标准化,具备前瞻性试验设计以及严格的纳入和排除标准,但并不能完全代表临床实践的真实情况。真实世界研究是对RCT的一种补充,使RCT研究结论回归到真实的临床情况。本研究通过对临床诊断为IPF的患者进行随访,观察真实世界中轻中重度IPF患者口服吡非尼酮12个月的疗效和安全性。

  研究对象

  1.一般情况:

  连续入选北京朝阳医院接受吡非尼酮治疗的IPF患者47例(吡非尼酮组),其中男44例,女3例,年龄48~82岁,平均(66±9)岁,其中吸烟者33例;对照组47例,均为男性,年龄51~83岁,平均(67±8)岁,其中吸烟者32例(68.1%),两组上述资料差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究采用回顾性病例对照研究,研究方案通过医院伦理委员会批准(批号:NOCY2017051)。

  2.纳入和排除标准:

  (1)纳入标准:符合IPF诊断标准;(2)排除标准:其他原因所致的间质性肺疾病,存在严重心功能不全(纽约心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级),存在严重肾功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)、严重肝功能不全及酒精依赖者。

  所有入选患者于基线时均行胸部HRCT扫描、肺功能检查和动脉血气分析,对于每6个月规律在门诊完成随访的患者复查肺功能和胸部HRCT。两组患者在病程、职业暴露史、呼吸困难评分(mMRC)、性别-年龄-肺功能指标(GAP)、FVC占预计值%、DLCO占预计值%、PaO2以及合并症亦均无统计学差异(均P>0.05)。根据Collard等的诊断标准判定IPF急性加重。IPF病情进展定义为:(1)6个月或12个月FVC占预计值%较基线下降≥10%或DLCO占预计值%较基线下降≥15%;(2)胸部HRCT提示肺纤维化较基线进展。满足上述任意1项,但不符合IPF急性加重的诊断标准,认为患者出现病情进展。在医生说明治疗方案后,根据医嘱建议和患者治疗意愿,分为吡非尼酮组和对照组。所有入选患者中,存在静息状态下存在低氧血症者均推荐采用家庭氧疗。对照组给予止咳等对症治疗,吡非尼酮组在对症治疗基础上,加用吡非尼酮,初始口服剂量为900 mg/d,2~4周内加量至1 200~1 800 mg/d,疗程至少12个月。每6个月随访1次,记录患者的临床症状(咳嗽、呼吸困难)和肺功能的变化,口服吡非尼酮的患者同时记录药物相关不良反应及处理措施。

  采用SPSS 23.0和GraphPad Prism 5.0统计软件进行分析。多组计量资料方差齐采用ANOVA检验;方差不齐采用Kruskal-Wallis H检验,两两之间比较,采用Mann-Whitney U检验。不符合正态分布的计量资料以中位数和范围(最小值~最大值)表示,采用非参数检验。计数资料以比例或率表示,采用卡方检验。采用Kaplan-Merie分析两组患者的生存率。P值均为双侧检验结果,P<0.05为差异具有统计学意义。

  随访6个月时,吡非尼酮组与对照组相比,FVC占预计值%较基线变化值明显改善,分别为(3.5±7.2)%和(-2.3±6.7)%,二者比较差异有统计学意义(t=2.166,P=0.041);DLCO占预计值%较基线变化值显著地增高,二者比较差异也有统计学意义[(1.1±6.1)%和(-4.7±6.2)%,t=2.519,P=0.018]。随访12个月时,吡非尼酮组与对照组相比,FVC占预计值%较基线变化值的差异有统计学意义[(2.3±7.0)%和(-3.3±6.2)%,t=2.292,P=0.030];DLCO占预计值%较基线变化值的差异无统计学意义[(-1.3±12.2)%和(-5.3±9.8)%,t=1.047,P=0.303]。在观察期内,吡非尼酮组和对照组各死亡1例,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。吡非尼酮组1例发生IPF急性加重,该患者从口服吡非尼酮到出现急性加重的时间为10个月,后行肺移植手术,术后1个月因感染、呼吸衰竭死亡,从诊断到死亡生存时间55个月;对照组3例发生IPF急性加重,从基线到出现急性加重的时间为[10(8~15)]个月,其中1例患者在急性加重期间死于急性心肌梗死,从诊断到死亡生存时间24个月;两组相比亦无统计学差异(P>0.05)。吡非尼酮组6例病情进展,对照组9例出现病情进展,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。17例IPF患者每6个月规律随访检查肺功能,治疗前后进行比较,即吡非尼酮治疗开始前6个月与治疗开始时基线的差值、吡非尼酮治疗开始后6个月与治疗开始时基线的差值、吡非尼酮治疗开始后12个月与治疗开始后6个月的差值分别进行比较。

  吡非尼酮治疗6个月后患者FVC占预计值%的变化值显著改善,二者差异有统计学意义[(3.9±7.8)%和(-6.0±8.2)%,Z=-2.897,P=0.004];DLCO占预计值%的变化值也显著改善,二者差异亦有统计学意义[(1.3±6.6)%和(-7.0±13.3)%,Z=-2.151,P=0.031]。治疗12个月时FVC占预计值%的变化值有所延缓,与治疗前6个月时比较差异亦有统计学意义[(-0.9±8.2)%和(-6.0±8.2)%,Z=-2.054,P=0.040];DLCO占预计值%的变化值有所延缓,差异无统计学意义[(-0.3±9.8)%和(-7.0±13.3)%,Z=-1.347,P=0.178]。分别以6个月FVC占预计值%较基线下降≥5%或≥10%为界值进行分析,治疗前6个月和后6个月FVC占预计值%较基线下降≥5%或≥10%的例数均显著减少,差异有统计学意义(P=0.010和0.018)。吡非尼酮治疗开始时39例(83%)患者有咳嗽症状,治疗12个月后16例(41%)咳嗽症状缓解。随访12个月时,呼吸困难mMRC评分(1.3±1.0)较治疗起始时(1.9±1.4)无改善,差异无统计学意义(P>0.05)。

  随访过程中发现其中6例IPF患者口服吡非尼酮期间病情进展,活动耐力明显下降,其中5例不能耐受肺功能检查,胸部HRCT提示肺纤维化进展;1例DLCO占预计值%较基线下降29.7%。1例发生IPF急性加重、死亡。与其他40例病情稳定者相比,7例病情进展和急性加重患者的基线年龄、吸烟包年和PaO2两组差异均无统计学意义(P>0.05),而mMRC、FVC占预计值%、DLCO占预计值%两组差异有统计学意义(均P<0.05)。

  吡非尼酮治疗期间30例(63.8%)IPF患者出现不良反应,所有患者均未中断治疗。其中14例出现胃肠道不良反应,建议患者餐中口服吡非尼酮,必要时加用抑酸药物治疗;11例出现皮肤不良反应,建议患者暴露在阳光下时注意做好皮肤防晒,如使用防晒霜、穿长袖衣服等;7例出现神经系统不良反应,建议患者观察随诊;5例出现全身症状,给予对症治疗。其中24例出现1种不良反应,5例出现2种不良反应,仅有1例出现3种不良反应,所有患者均未中断治疗。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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