哌柏西利/帕博西尼(PALBOCICLIB)治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的效果究竟如何?

2022-06-16 作者: 康必行-小雪

       在2021年ASCO(美国临床肿瘤学会)晚期乳腺癌的口头报告专场上,HR+/HER2-晚期乳腺癌研究结果成为焦点,会上发布了PALOMA-3、MONALESSA-3和DAWNA-1数据以及后续探索性分析数据。细胞周期素依赖激酶(CDKs)在有丝分裂刺激下首先激活的是CDK4和CDK6,其与cyclinD(细胞周期素D)结合后,促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的过度磷酸化和失活,随后释放转录因子E2F,从而推动细胞周期通过S期。对CDK4/CDK6的特异性阻断是HR+/HER2-晚期乳腺癌近年新治疗模式。

  2021ASCO公布了3种CDK4/6抑制剂的临床研究数据,见表1。这些研究成果,奠定了CDK4/6抑制剂+内分泌联合治疗,作为ER+/HER2-晚期乳腺癌标准1线治疗无可争议的地位。

  选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂Palbociclib、Ribociclib,以及国产的Dalpiciclib等都在ASCO大会上公布了令人鼓舞的研究数据,本文就Palbociclib联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的研究作一评述。

  背景:PALOMA-3研究是哌柏西利(PAL)+氟维司群(FUL)对比安慰剂(PBO)+氟维司群(FUL)治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)的随机双盲3期研究。中位随访44.8个月时,两组的中位总生存期(OS)分别是34.9个月vs28.0个月(HR=0.814),本次报道更长时间随访(73.3月)的OS结果。

  方法:521名既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-ABC患者,2:1随机接受哌柏西利+氟维司群或PBO+FUL治疗,主要终点是研究者评估无进展生存期(PFS),关键次要终点是总生存期(OS)。

  结果:中位随访时间73.3月后,哌柏西利+氟维司群的生存获益持续,两组的OS分别为34.8个月和28个月,HR达到0.81,P=0.0221,死亡风险降低19%。哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的5年OS率分别是23.3%和16.8%。

  亚组分析结果:既往接受过化疗的患者不能从后续哌柏西利+氟维司群联合治疗获益,哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别24.6个月和24.3个月(HR=0.97,P=0.432);在既往未接受过化疗的患者中,哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别39.3个月和29.7个月(HR=0.72,P=0.008),OS绝对获益达到9.6个月,降低死亡风险28%。

  ctDNA拓展研究结果:

  1.哌柏西利+氟维司群联合治疗获益不受ESR1突变影响。ESR1野生型哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别32.8个月和28个月(HR=0.81),而在ESR1突变型哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别27.7个月和20.2个月(HR=0.59)。

  2.PAL疗效不受PI3KCA突变影响,在PI3KCA未突变组哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别32.8个月和26.6个月(HR=0.78),而在PI3KCA突变组哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别27.7个月和18.3个月(HR=0.73)。

  3.TP53突变未显示影响PAL疗效,在TP53未突变组哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别36.1个月和28.0个月(HR=0.76),在TP53突变组哌柏西利+氟维司群组和PBO+FUL组的OS分别23个月和16.4个月(HR=0.83)。

  2015年,首个CDK4/6抑制剂哌柏西利FDA获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)患者,开启了CDK4/6抑制剂的星光之路,随着越来越多的临床实验证据让我们看到CDK4/6抑制剂带来的无限希望。PALOMA-3临床研究是CDK4/6抑制剂+氟维司群强强联合治疗模式的开创者,其相比MONALEESA-3和MONARCH-2研究纳入的人群有更多后线患者入组,年轻患者比例更多,但我们看到哌柏西利+氟维司群联合治疗在73.3个月后仍然保持OS获益,再次巩固了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗地位。由于PALOMA-3研究纳入了较多经治化疗后线患者,提供了很有临床参考意义的亚组分析数据,既往接受过化疗的患者不能从后续哌柏西利+氟维司群联合治疗获益,而既往没有接受过化疗的患者哌柏西利+氟维司群联合治疗OS获益显著,降低死亡风险28%。

  2021ASCO报告了PALOMA-3研究的后续ctDNA拓展研究结果,有意思的是,哌柏西利+氟维司群联合治疗获益不受ESR1突变、PI3KCA突变、TP53突变影响,提示既往研究认为的这三个内分泌耐药因素,CDK4/6抑制剂可能不受以上相关机制调控。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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