阿泊替尼/阿维普替尼(Ayvakit)可以安全有效的治疗胃肠道间质瘤患者吗?

2022-06-16 作者: 康必行-小雪

       胃肠道间质瘤(GIST)是一种常见的间叶源性的胃肠道肿瘤,约85%由编码KIT或血小板源性生长因子α(PDGFRA)受体酪氨酸激酶的癌基因突变驱动,其中PDGFRA外显子18 D842V突变占GIST总人群的5%~6%。长期以来,这类患者只要不可切除或发生转移,治疗就陷入困境,因为伊马替尼和当前其他已获批的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)均对此类患者无效。NAVIGATOR研究的成功,一举打破了这类患者的治疗僵局,阿泊替尼成为该类患者的高效药物,研究结果数度亮相于国际大会和肿瘤学顶级期刊。近期,《欧洲癌症杂志》(European Journal of Cancer,EJC )又全文发表了NAVIGATOR研究针对PDGFRA D842V突变GIST患者的更新数据,长达27.6个月的中位随访时间再次夯实了阿泊替尼的稳健、持久、高效的临床获益,且安全性可控。

  NAVIGATOR研究是一项开放标签、非随机、剂量递增/剂量扩展的Ⅰ期研究,在9个国家的17个中心开展,评估阿泊替尼用于不可切除或转移性GIST患者的安全性和疗效。研究的第一部分(剂量递增)入组不可切除或转移性GIST患者,起始剂量为30mg qd,逐渐递增直至达剂量限制毒性(MTD)。第一部分允许入组PDGFRA突变的TKI初治患者。第二部分(剂量扩展)入组的不可切除或转移性GIST预先分为3个亚组:PDGFRA D842V突变者,非PDGFRA D842V突变且既往接受过≥2线TKI治疗者,非PDGFRA D842V突变且既往接受过1线TKI治疗者。总体来说,两部分中安全性人群(接受了≥1剂阿泊替尼治疗的患者)共包含250例患者,PDGFRA D842V突变患者共56例,其中第一部分入组了20例,第二部分入组了36例。第二部分入组的患者先是给予了400mg qd即MTD的起始剂量,后来将起始剂量降至Ⅱ期推荐剂量(RP2D)即300mg qd。

  第一部分的主要研究终点为确定阿泊替尼的MTD/RP2D和安全性谱。第二部分的主要研究终点为3个预先设定亚组的总缓解率(ORR)和阿泊替尼的安全性谱。次要研究终点包括临床获益率(CBR)、持续缓解时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。总生存期(OS)为预先设定的探索性研究终点。本次报道的是阿泊替尼在D842V突变人群的最新的长期疗效和安全性结果。

  两部分研究共入组250例患者,且接受了≥1剂阿泊替尼治疗,构成安全性人群,其中有67%的患者起始剂量为300mg。数据截止时,205例(82%)患者终止了研究治疗。PDGFRA D842V突变患者共56例,包括第一部分的20例和第二部分的36例,其中有11例为TKI初治患者。至数据截止时,中位随访时间27.5个月,30例(54%)患者终止研究治疗。总体而言,PDGFRA D842V突变患者中38例的阿泊替尼起始剂量是300/400mg,其中28例的起始剂量为300mg。这些患者的中位随访时间为25.5个月,至数据截止时,19例患者(50%)终止了研究治疗。PDGFRA D842V人群与安全性人群的基线人口学特征和临床特征相似,大多数患者在基线时接受过≥1种TKI治疗,分别为80%和96%。

  尽管PDGFRA D842V人群的中位持续治疗时间长于安全性人群(23.2个月 vs 6.6个月),两个人群的安全性仍然相似。PDGFRA D842V人群中,最常见的全因不良事件(AE)为恶心(38例,68%)、腹泻(37例,66%)和贫血(37例,66%)。认知影响的发生率为57%(32例)。阿泊替尼的这项研究第一次记录到了TKI治疗GIST患者的长期安全性谱,随访时间长于既往的TKI研究。阿泊替尼安全性可管理,未出现新的安全性事件。

  56例D842V突变患者中,51例获得缓解,ORR为91%。38例起始剂量为300/400mg的患者中,36例缓解,ORR高达95%,其中5例(13%)完全缓解(CR),31例(82%)部分缓解(PR)。28例起始剂量为300mg的患者中,27例缓解,ORR为 96%。所有剂量组的中位首次起效时间为61天,不同剂量组间相差不大。所有剂量组的疾病控制率(DCR)高达100%。11例TKI初治患者中,10例获得缓解,ORR为91%,其中3例(27%)CR,7例(64%)PR。其中有5例是以300/400mg为起始剂量,ORR为100%,其中2例(40%)CR,3例(60%)PR。PDGFRA D842V突变人群中,所有剂量组的CBR为98%(55/56),300/400mg起始剂量组为97%(37/38)。TKI初治的PDGFRA D842V突变人群的CBR为100%(11/11)。

  所有剂量组的中位DOR为 27.6个月,300/400mg起始剂量组中位DOR为22.1个月,12个月DOR率为 73%,这些数据在截止时尚未成熟。TKI初治患者,所有剂量组的中位DOR 为22.1个月,300/400mg起始剂量组中位DOR 为 22.1个月。PDGFRA D842V突变人群中,所有剂量组的中位PFS为34.0个月,3、6和12个月PFS率分别为100%、92%和83%;300/400mg起始剂量组中位PFS为27.6个月。TKI初治人群中,中位PFS为27.6个月;300/400mg起始剂量组中位PFS也是27.6个月。数据截止时,中位随访时间为27.5个月,PDGFRA D842V人群中位OS尚未达到,TKI初治人群的中位OS也未达到。300/400mg起始剂量组与所有剂量组OS相似。

  NAVIGATOR研究是迄今针对PDGFRA D842V突变GIST患者的最大规模的前瞻性研究,本次长期随访的数据进一步表明,阿泊替尼治疗PDGFRA D842V突变GIST患者疗效前所未有,临床获益持久,且安全性可管理。阿泊替尼应考虑作为该类患者的一线治疗。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:阿维普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)治疗转移性晚期胃肠间质瘤的临床研究数据

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