阿考米迪(Acoramidis/Attruby)稳定转甲状腺素蛋白四聚体治疗淀粉样变心肌病

　　转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠、沉积于心肌间质导致的致死性心肌病，患者常因进行性心力衰竭死亡，确诊后中位生存期仅2-3年。传统治疗以对症支持为主，缺乏针对病因的干预手段。阿考米迪（通用名Acoramidis，商品名Attruby）作为新一代口服TTR稳定剂，通过高亲和力结合TTR四聚体并抑制其解离，为ATTR-CM患者提供了延缓疾病进展的靶向选择。

　　阿考米迪的核心药理作用在于对TTR四聚体结构的精准稳定。TTR是由四个相同亚基组成的四聚体蛋白，生理状态下负责转运甲状腺素和视黄醇。在ATTR-CM中，TTR因基因突变（遗传性ATTR）或年龄相关构象不稳定（野生型ATTR）发生解离，单体错误折叠后聚集成淀粉样纤维，沉积于心肌细胞间隙，导致心肌肥厚、僵硬和功能衰竭。阿考米迪的分子设计使其能同时结合TTR四聚体的两个亚基界面，通过空间位阻效应阻止四聚体解离为单体，且对野生型和突变型TTR（如Val30Met、Thr60Ala）均具有强稳定作用。与早期TTR稳定剂（如氯苯唑酸）相比，其结合亲和力更高，且无需根据TTR基因型调整剂量，理论上可覆盖更广泛的ATTR-CM患者群体。

　　临床证据来自针对ATTR-CM的关键Ⅲ期ATTRibute-CM试验。该研究纳入约600例野生型或遗传性ATTR-CM患者，随机接受阿考米迪（每日两次口服，每次800毫克）或安慰剂治疗。结果显示，阿考米迪组患者的6分钟步行距离较基线增加14.7米（安慰剂组减少8.4米），N末端脑钠肽前体（NT-proBNP，心衰标志物）水平降低33%（安慰剂组升高20%），心血管相关住院或全因死亡风险较安慰剂组降低30%。亚组分析进一步证实，无论患者是否合并外周神经病变、是否接受过tafamidis（另一种TTR稳定剂）治疗，阿考米迪均能带来一致的获益，且对NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级患者的疗效尤为显著。基于这些数据，阿考米迪已在欧美获批用于ATTR-CM成人患者，无论其TTR基因型或疾病阶段。

　　用药方案强调固定剂量与个体化监测。阿考米迪推荐剂量为每日两次口服800毫克（每次两片400毫克片剂），可与食物同服或空腹服用，需整片吞服不可掰开。治疗前需评估患者基线心功能（NYHA分级）、肾功能（估算肾小球滤过率eGFR）及甲状腺功能（因TTR参与甲状腺素转运，需排除未控制的甲亢或甲减）。治疗初期每3个月监测NT-proBNP、肌钙蛋白I及超声心动图（重点观察左心室壁厚度、射血分数），每6个月评估6分钟步行距离，以动态判断疗效。对于eGFR＜30 mL/min/1.73m²的重度肾功能不全患者，目前尚无明确剂量调整数据，需谨慎使用并加强监测。

　　安全性方面，阿考米迪的不良反应谱与TTR稳定机制相关，整体耐受性良好。常见不良反应包括头痛（发生率约12%）、腹泻（10%）、疲劳（8%）及尿路感染（7%），多为轻至中度，无需停药即可缓解。需特别关注的潜在风险是甲状腺功能异常：约5%患者出现轻度TSH升高（通常＜10 mIU/L），与TTR-甲状腺素结合减少相关，多无明显临床症状，定期监测甲状腺功能即可；罕见但需警惕的肝酶升高（ALT/AST＞3倍正常上限）发生率＜2%，与药物代谢负荷相关，发生时需暂停用药并评估。此外，由于ATTR-CM患者常合并自主神经功能障碍，用药初期需注意体位性低血压风险，建议缓慢改变体位。

　　当前，阿考米迪的应用正从单药治疗向联合策略拓展。在轻中度心衰患者中，探索其与沙库巴曲缬沙坦等神经内分泌调节剂的协同效应，期望通过“稳定TTR+改善心肌重构”双重机制提升疗效；在无症状性ATTR-CM（仅心脏淀粉样沉积而无心衰症状）中，研究早期干预能否延缓疾病进入临床阶段。生物标志物研究聚焦于循环TTR四聚体/单体比值、心肌淀粉样负荷（通过心脏MRI T1 mapping定量）与预后的关联，试图建立更精准的疗效预测模型。对于患者而言，阿考米迪的口服便利性和广谱基因型覆盖，降低了治疗门槛，但需通过多学科团队（心内科、神经科、遗传咨询）协作，实现从诊断到长期管理的全程规范化。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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