他拉唑帕利(Talacare/Talazoparib)在同源重组修复缺陷肿瘤中的合成致死效应

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的研发，为携带同源重组修复缺陷（如BRCA1/2突变）的肿瘤患者提供了基于“合成致死”原理的精准治疗选择。他拉唑帕利（通用名，商品名Talacare/Talazoparib）作为新一代口服PARP抑制剂，通过高效抑制PARP酶活性并“捕获”PARP-DNA复合物，强化了这一机制的抗肿瘤效应，在乳腺癌、前列腺癌等特定瘤种中展现出显著疗效。

　　他拉唑帕利的核心作用机制源于对PARP酶功能的双重干预。PARP是细胞内修复DNA单链断裂的关键酶，通过识别断裂位点、催化聚ADP核糖修饰并招募修复蛋白完成修复。在BRCA1/2突变的肿瘤细胞中，同源重组修复（HRR）通路已存在缺陷，无法有效修复DNA双链断裂。他拉唑帕利不仅能抑制PARP1/2的催化活性，更重要的是其独特的分子结构使其能与PARP-DNA复合物紧密结合（“PARP trapping”），形成稳定的停滞复合物，阻碍DNA复制叉前进，最终导致双链断裂累积和肿瘤细胞凋亡。这种“抑制+捕获”的双重作用，使他对BRCA突变细胞的杀伤力显著强于早期PARP抑制剂（如奥拉帕利），且对HRR通路其他缺陷（如PALB2、ATM突变）的肿瘤也可能有效。

　　临床适应症聚焦于BRCA突变相关的晚期实体瘤。在乳腺癌领域，他拉唑帕利被批准用于携带胚系BRCA1/2突变（gBRCAmut）的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，包括一线治疗（单药）及经化疗后的后线治疗。关键Ⅲ期EMBRACA试验显示，对比标准化疗（卡培他滨、艾立布林等），他拉唑帕利单药治疗的中位无进展生存期（PFS）达8.6个月（化疗组5.6个月），客观缓解率（ORR）提高至62.6%（化疗组27.2%），且患者生活质量评分更优。在前列腺癌领域，基于TALAPRO-2试验结果，他拉唑帕利联合恩扎卢胺获批用于HRR基因突变（含BRCA突变）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），联合组中位PFS未达到（安慰剂联合组21.9个月），疾病进展风险降低55%。

　　用药方案强调基于体重的剂量调整与疗效监测。他拉唑帕利推荐剂量为每日一次口服1mg（体重＜77kg或血小板计数＜150×10⁹/L）或1.25mg（体重≥77kg且血小板计数≥150×10⁹/L），空腹或随餐均可，需固定时间服用以维持血药浓度。治疗初期需每周监测血常规，重点关注贫血（发生率约50%，多为1-2级）、血小板减少（30%）及中性粒细胞减少（25%）。若出现3级以上血液学毒性，需暂停用药至恢复后减量（如1mg→0.75mg），或永久停药。非血液学不良反应以疲劳（40%）、恶心（35%）、脱发（30%）为主，多为轻至中度，可通过止吐药、头皮冷却帽等缓解。

　　安全性管理需警惕长期潜在风险。与他拉唑帕利相关的严重不良反应包括骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML），发生率约1.5%，多见于既往接受过铂类化疗或长期用药（＞1年）的患者，治疗前需评估基线骨髓功能，治疗中定期行外周血涂片检查。此外，高血压（15%）、胃肠道反应（腹泻、呕吐）需对症处理，避免与强效CYP3A4抑制剂（如克拉霉素）联用（可能升高血药浓度），与诱导剂（如苯妥英）联用需监测疗效。

　　当前研究正探索他拉唑帕利在更广泛瘤种及联合策略中的价值。在卵巢癌中，其与贝伐珠单抗联合用于BRCA突变铂敏感复发患者的Ⅲ期试验正在进行；在胰腺癌中，探索与化疗或免疫治疗（如PD-1抑制剂）的协同效应。生物标志物研究聚焦于HRR通路突变谱的细化（如区分胚系与体系突变）、循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测耐药突变（如BRCA回复突变），以优化患者筛选和治疗时机。对于BRCA突变肿瘤患者，他拉唑帕利不仅提供了新的治疗选择，更验证了“合成致死”理论在实体瘤精准治疗中的普适性潜力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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