达普司他(Duvroq/Daprodustat)重新编程肾脏贫血患者的生理性促红细胞生成

　　慢性肾脏病贫血的传统管理，长期依赖于外源性注射促红细胞生成素或类似物，这种模式在纠正血红蛋白的同时，也带来了波动的高血压风险、潜在的纯红细胞再生障碍以及对医疗资源的持续依赖。达普司他的治疗逻辑代表了一种范式转换：从外源性“替代补充”转向内源性“生理性诱导”。它作为一种口服的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，旨在通过模拟人体在缺氧时的自然反应，综合性地启动一系列与红细胞生成相关的基因表达，从而恢复更接近生理状态的促红细胞生成，为患者提供了一种全新的、日常化的治疗路径。

　　这一路径的生理学基础在于对氧感知通路的精准调控。在正常氧分压下，HIF-α亚基会被PHD酶快速羟基化并降解。达普司他通过抑制PHD酶，稳定HIF-α，使其进入细胞核与HIF-β形成复合物，进而激活包括EPO基因在内的数百个下游靶基因。这不仅促进了EPO的生成，还协同上调了促进铁吸收、转运和利用（如转铁蛋白、转铁蛋白受体）以及促进红细胞成熟的相关基因表达。这种多靶点的协同作用，理论上能更协调地促进红细胞生成，并可能改善ESA治疗中常见的功能性缺铁问题。

　　因此，达普司他的临床开发旨在证明其作为ESA注射疗法的口服替代方案的可行性与安全性。针对未接受透析和接受透析的CKD贫血患者的两项大规模III期项目均达到了主要终点：在纠正和维持目标血红蛋白水平方面，达普司他非劣效于标准剂量的ESA。这为其获批用于治疗CKD所致贫血（包括透析与非透析患者）奠定了基础。其核心价值在于提供了首次完全口服的有效方案，可在家每日服用，极大提升了治疗便利性，并可能减少对透析中心或诊所注射的依赖。

　　然而，干预核心的氧感知通路也带来了新的安全性考量。最常见的不良反应包括高血压、高钾血症和血栓栓塞事件。这些事件与HIF通路被激活后的生理效应密切相关：HIF可调节血管内皮生长因子和一氧化氮合酶等，影响血管张力与功能；同时促进红细胞生成本身也会增加血液粘滞度和血栓风险。因此，治疗期间必须严密监测血压、血钾水平，并评估血栓风险。其获益-风险评估，尤其对于有明确心血管病史的患者，需在启动治疗前进行个体化权衡。

　　达普司他的上市，标志着肾性贫血管理进入口服治疗时代。它不仅仅是为患者增加了一个新选项，更是将治疗模式从“周期性注射干预”转变为“持续生理性调节”。它的成功验证了通过小分子药物精细调控内源性HIF通路以治疗贫血的策略是有效的。未来，对其长期心血管安全性、在不同CKD亚群中的最优剂量策略以及与其他疗法联合潜力的研究，将持续定义其临床地位。因此，该药物的深远意义在于，它通过一种创新的药理学手段，将复杂的生理反馈机制转化为每日一次的药片，从根本上改变了肾性贫血的治疗格局与患者的治疗体验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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