伐度司他/瓦达度他(Vafseo/Vadadustat8)通过抑制脯氨酰羟化酶调控肾性贫血内源性造血

　　人体红细胞持续生成，这一过程受促红细胞生成素（EPO）调控，EPO主要由肾脏合成。肾脏感知血氧不足时，HIF转录因子被激活，入核启动EPO基因表达，促使骨髓加速造血；血氧充足后，脯氨酰羟化酶会标记并降解HIF，以此维持血红蛋白稳态。慢性肾脏病会破坏这套调控机制，肾脏纤维化、功能减退，缺氧状态下HIF无法正常激活，EPO分泌不足，这也是肾性贫血的发病根源。伐度司他是一种口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），已在日本、欧洲等多个国家和地区获批用于治疗慢性肾脏病相关的贫血。其独特的口服给药方式和创新的作用机制，为肾性贫血患者提供了全新的治疗选择。

　　过去三十余年，临床主要采用外源性补充EPO的方式干预。基因重组制备的促红细胞生成素刺激剂（ESA）经静脉或皮下给药，绕开肾脏直接刺激骨髓造血。该方案应用已二十余年，但存在固有局限：外源性输入的EPO浓度显著高于生理水平。临床数据表明，高剂量ESA会升高心血管事件风险，可诱发血压上升、血栓及血管通路血栓风险增加。除此之外还有铁代谢难题：红细胞生成需要铁作为原料，ESA仅启动造血信号，无法解决原料供给问题。透析患者常伴随炎症，体内铁调素升高，铁被禁锢在储存组织中难以释放，体内总铁储备看似充足，但骨髓造血原料供应受阻，这也是ESA应答不佳的原因之一，该现象发生率约12.5%。

　　伐度司他采用全新的干预思路，不直接补充外源性EPO，而是抑制脯氨酰羟化酶。该酶被抑制后HIF得以稳定留存，进而激活下游多组基因：促进内源性EPO合成，同时下调铁调素、提升转铁蛋白表达。相当于同步启动多重调控，既让EPO生成回归生理水平，又释放储存铁、增强肠道铁吸收。临床前研究提示，伐度司他诱导产生的EPO峰值浓度仅为外源性ESA的数百分之一，更贴近人体在低氧环境下的天然应答模式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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