依维莫司(Everolimus)的药理作用适用于哪些患者？

       商品名：飞尼妥®/Certican®

　　原研公司：诺华/Novartis

　　注册分类：化药4类

　　化学名称：依维莫司/ Everolimus

　　结构式：

　　分子式 C53H83NO14

　　分子量 958.2g/mol

　　CAS号：159351-69-6

　　【规格】

　　片剂：0.25mg,0.5mg,0.75mg（防止器官移植排斥反应，未在中国上市）；片剂：2.5mg,5mg,10mg(肿瘤适应症，在中国上市)；分散片：2mg,3mg,5mg(肿瘤适应症，未在中国上市)

　　【适应症】

　　依维莫司适用于治疗以下患者：

　　1既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

　　2不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。

　　3无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌肿瘤（NET）成人患者。

　　4需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即SEGA肿瘤体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

　　5用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）成人患者。

　　用法用量：

　　应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。

　　晚期肾细胞癌、晚期神经内分泌瘤和结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤

　　推荐剂量

　　本品的推荐剂量为10mg每日一次。

　　本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参见【药代动力学】）。

　　用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。

　　只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。

　　药理作用

　　依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。在几种人癌中mTOR失调控。依维莫司结合至细胞内蛋白，FKBP-12，导致一种抑制剂性复合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依维莫司减低S6核糖体蛋白激酶(S6K1)的活性和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)， mTOR的下游效应器，涉及蛋白质合成。此外，依维莫司抑制缺氧-可诱导因子的表达(如，HIF-1)和减低血管内皮生长因子(VEGF)的表达。在体外和/或体内研究中通过依维莫司mTOR的抑制作用曾显示减低细胞增殖，血管生成和葡萄糖摄取。

　　【药理作用】

　　依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

　　【药代动力学】

　　吸收

　　晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1~2小时达到浓度峰值。单次给药后，5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例，但AUC在5mg~70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。

　　结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin大致与剂量成正比。

　　食物效应

　　在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量（AUC）的22%，降低Cmax 54%。低脂餐降低AUC 32%，降低Cmax 42%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

　　分布

　　依维莫司的血液-血浆浓度比（在5~5000ng/ml范围内呈浓度依赖性）为17%~73%。在给予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。

　　代谢

　　依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研究的动物种类中也发现了这些代谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。

　　在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态Cmax低于体外抑制Ki值12倍以上。因此，依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

　　排泄

　　尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研究。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。◆临床优势

　　依维莫司药理作用广泛：免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用等。目前，临床上依维莫司主要用防止器官移植排斥反应、肾性肿瘤、乳腺癌等适应症。依维莫司药理作用高效，临床研究显示，依维莫司与一般的酪氨酸激酶抑制剂相比较，具更加高效的抗肿瘤作用，可用于治疗舒尼替尼或索拉非尼无效的晚期肾癌患者，并且依维莫司的毒副作用较轻。

　　依维莫司是全球首个、也是唯一一个可增强内分泌治疗效果的药物，显著延长了晚期乳腺癌妇女的无进展生存时间。临床研究表明，依维莫司对于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的ER+，HER2-的晚期乳腺癌患者，依维莫司联合依西美坦可有效逆转内分泌耐药。依西美坦组骨吸收和骨形成标记物均升高，联合组则均降低。依维莫司有望改变晚期乳腺癌患者的治疗模式。2014年，依维莫司将被申请作为HER2+乳腺癌患者一线用药。依维莫司已批准用于晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症等。后续还在继续开发其他适应症，应用前景非常广泛。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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