依鲁替尼的中断或减低剂量是否影响CLL的远期疗效?

　　目前，美国已批准依鲁替尼 用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。随机研究证明，复发/难治或初治CLL患者接受依鲁替尼治疗后无进展生存期（PFS）得到了显著改善。另有两项3期临床试验显示，单药依鲁替尼（420mg/d）用于难治和复发CLL的疗效优于奥法木单抗，用于65岁以上的初诊CLL的总生存率优于苯丁酸氮芥。有关回顾性研究显示，依鲁替尼减低95%的剂量与较低的PFS有关，而不影响OS，但是，该研究的观察时间为初次治疗后9个月，因此对长时间使用的评效证据不足，无法观测停药对长期预后的影响。

　　来自英国的一项研究报告称，依鲁替尼治疗开始的第一年内，中断时间超过14天与不理想的OS有关。然而，后一项研究指出，早期中断治疗的患者通常基础情况较差，终生停药的概率是未早期停药的患者的4倍，以此表明，宿主相关因素是关键因素之一。临床实践中，依鲁替尼的剂量调整通常伴随严重不良事件（≥3级的不良反应，包括需要住院或紧急干预的严重不良事件）。因此，何种程度的停药会对限制长期生存值得进一步研究。

　　本研究纳入了84例CLL患者接受依鲁替尼治疗（NCT01500733，初治（n = 52）和复发/难治性（n = 32）），所有患者都伴随TP53异常(检测到TP53突变或17p缺失) (n = 53)，或年龄≥65岁(n =31)。依据美国国立癌症研究所（NCI）制定原则，当发生≥3级的严重不良事件时，适当减低依鲁替尼 剂量。我们对门诊就诊的每位患者详细询问是否漏服药物，以免扰结果的分析。同时我们采用Landmark分析和Cox回归模型评估了依鲁替尼剂量强度对PFS和OS的影响。通过Kaplan-Meier方法估算PFS和OS，并通过对数秩和检验比较亚组之间的差异。使用R软件进行统计分析（版本3.5.1）。

　　为期5.1年的随访中，有75例患者（89.3％）至少中断过1次依鲁替尼，而12例患者（14.3％）需要减低剂量治疗，为280 mg/d和140 mg/d。治疗中断的最常见原因是择期手术（152/332[45.8％]），其次是发生不良事件（70[21.1％]）和依从性差（68[20.5％]事件）。中断时间为8天及以上有57例患者（67.9％），15天及以上为40例（47.6％）。持续降低剂量的12例患者中，最常见的原因是房颤。

　　为了评估剂量的累积强度，我们将剂量的减低和中断用占比形式（以420mg/d为标准）表达。因发生除疾病进展以外的其他原因而停止使用依鲁替尼的患者，剂量强度应一直计算到到研究结束时。本研究结果显示，平均剂量强度为94.4％（55.3％～100％），与RESONATE试验研究相似，并且从依鲁替尼开始治疗到首次给药中断（2天～43个月）的时间差异很大。

　　23/84例（27.4％）发生疾病进展，其中5例进展为Richter’s综合征；18例患者死亡，其中13例因疾病进展而死亡。进展患者的平均剂量强度为97.7％（88.4％～100％）。全组患者的5年PFS和OS分别为64.6％（95％CI，54.6％～76.5％）和79.6％（95％CI，71.1％～89.1％）。连续≥8天中断依鲁替尼的患者5年PFS和OS为72.1％（95％CI，60.7％～85.7％）和90.1％（95％CI，82.2％～98.8％）。28例患者（33.3％）早期治疗中断（依鲁替尼开始治疗6个月内），43例患者（51.2％）于第1年治疗中断。对使用6个月和1年的患者进行Landmark分析，结果显示早期治疗中断不影响PFS或OS。并且，剔除4例疾病进展或死亡的患者，整组研究人群的8周平均剂量强度为98.6％。10例患者在8周内给药中断，其剂量强度低于平均值，Landmark的亚组分析显示，与剂量强度≧平均值的患者相比，8周内给药中断组的PFS并未下降。除此之外，研究表示，对于持续剂量减低的患者，从首次降低剂量开始的中位随访时间为39.4个月，且只有1/12例患者（8.3％）发生进展。

　　为了分析治疗过程中的剂量变化，作者将剂量强度作为时间依赖性模型进行Cox回归分析。根据各种剂量的强度临界值（95％，90％和80％）进行亚组分析，结果显示各组间PFS（HR，0.95；95％CI，0.86-1.04；P=0.26）和OS（HR，0.97; 95％CI，0.88-1.06;P=0.48）均无统计学差异。在多变量分析中，剂量强度与PFS或OS也均无关（P>0 .3）。

　　1 总结

　　该研究未发现任何证据表明，依鲁替尼 的剂量减低或中断会影响长期疗效。在本研究中，即使发生减低或中断，累积的剂量强度仍很高（94.4％）。但在实际应用时，剂量强度可能更低，从而影响最终结局。虽然本结论与Barr等人的研究结论有矛盾，但作者强调保持高剂量强度治疗仍是非常重要的，在整个研究过程中，尽量避免了不必要的剂量中断，尤其是在治疗的前6个月中。

　　与RESONATE研究相比，本研究纳入的患者具有更多的高危因素，应更严格的给予长期治疗，即即便中位随访时间5年时，平均剂量强度仍高达94.4％。该研究纳入了更多的初诊患者，其长期预后优于纳入更多复发/难治性CLL的RESONATE研究。

　　在RESONATE试验中，大多数进展事件和死亡发生在起始6个月内，表明其不良的临床结果更可能是由疾病相关因素导致。而本研究中，大多数进展事件发生在治疗的第1年后，而不是前6个或12个月。此外，审查委员会认为，在RESONATE试验中，疾病的进展与依鲁替尼的剂量中断和减低有关；而本研究定义，当疾病持续进展时，可恢复治疗。

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