甲基化是组蛋白翻译后修饰的基本类型之一,与基因的表观遗传调控密切相关。甲基化由组蛋白甲基化酶(HMTs)催化生成,而赖氨酸去甲基化酶(lysine demethylases, KDMs)则能够催化去甲基化反应。KDMs根据催化机理可分为两种基本类型,其中一种为JmjC KDM,其特征在于含有JumonjiC结构域。在二价铁和2OG(2-氧化戊二酸)的存在下,JmjC KDMs能够对组蛋白上赖氨酸的三甲基化修饰进行去甲基化,得到二甲基化修饰产物,扮演了“表观遗传eraser”的角色。
然而,JmjC KDMs的过表达也与一些疾病相关,例如其中一种酶JMJD2A(KDM4A)就被发现在多种恶性肿瘤中有表达上调,包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌等。因此,针对JmiC KDMs的抑制剂开发也日渐受到关注。目前,针对JmiC KDMs的抑制剂主要包括金属螯合型和底物竞争型,前者通过螯合催化中心的铁原子来实现抑制,而后者则通过竞争性结合来实现抑制。受到上述启发,本文作者对目前已经临床应用的铁螯合剂类药物(用于治疗血铁含量过高)会对JmjC KDMs能有何种影响产生了兴趣。
为此,作者对三种临床应用的铁螯合剂药物展开了探究,分别为deferoxamine、deferiprone和deferasirox (
基于该结合模型,作者尝试对
同时,作者还研究了deferasirox在细胞水平上的生物效应。作者选取了对KDM抑制敏感的KYSE-150癌细胞系进行细胞增殖实验,发现deferasirox及其衍生物能够强有力地抑制细胞的增殖。随后作者对一系列其他的癌细胞系展开试验,并与已知的JmjC KDM抑制剂JIB-04进行对比,结果表明deferasirox与JIB-04有着类似的作用谱。随后,作者还分别在HEK293T和U2OS细胞系中研究了该化合物在分子生物学水平上的效应。通过免疫印迹和免疫荧光成像的表征,作者发现细胞中的组蛋白三甲基化水平明显升高(图5),印证了化合物对JmjC KDM的抑制作用。
鉴于JmjC KDMs隶属于2OG加氧酶 (2OG oxygenase)超家族,作者还对deferasirox是否能够抑制其他2OG加氧酶展开了探究,以估测该化合物的副作用。结果表明其对其他的2OG加氧酶(如PHD2)具有一定的抑制作用,这增添了该化合物的生物效应的复杂性。
总而言之,作者首次报道了
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2024-03-23
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