RAS通路突变是急性髓系白血病(AML)治疗耐药的常见原因。曲美替尼是一种口服 MEK 抑制剂,已被证明在复发/难治性 AML 中具有单药活性,并与
阿扎胞苷、维奈托克和曲美替尼联合用药在复发/难治性 AML 患者中仅具有适度活性,反应率与先前关于曲美替尼单药治疗的报告相似。这种组合观察到实质性毒性。鉴于RAS通路突变在介导AML治疗耐药性方面的既定作用,未来仍需要研究该通路耐受性更好,活性更强的抑制剂。尽管与
耐受性也是该方案的一个问题。与这种组合相关的不良事件发生在81%的患者中,50%的患者至少需要曲美替尼的剂量调整。特别是粘膜炎和腹泻使这种方案难以耐受。虽然总体不良事件特征与既往实体瘤试验大致相似,但除骨髓抑制治疗外,由于毒性增加,该方案在该AML人群中特别难以耐受。此外,与既往一项关于曲美替尼单药治疗复发/难治性AML的研究相比,该联合用药与更高的3-4级不良事件发生率(分别为88%和32%)和剂量减少率(分别为31%和5%)相关,提示加用阿扎胞苷和
有几种可能的机制可以解释我们人群普遍缺乏疗效。MEK上游的蛋白质与多种途径相互作用,包括PI3K / AKT,JAK / STAT和NF?B途径,尽管MEK抑制,但仍可促进存活。此外,上游受体酪氨酸激酶(c-Kit,EGFR等)的上调允许适应性激组反应,尽管MEK抑制。克服这种耐药性的一种潜在解决方案是靶向MEK上游的蛋白质,如RAF或RAS。不幸的是,RAS蛋白无处不在,结合口袋与许多其他蛋白质具有结构相似性,因此很难靶向。索托拉西布是一种新型KRAS G12C抑制剂,在非小细胞肺癌中显示出有希望的结果。不幸的是,这种突变在AML中极为罕见。靶向ERK也是目前正在研究的一种选择。RAS途径中不同激酶的多种小分子抑制剂的组合可以潜在地克服这种耐药性。基于阿糖胞苷的化疗方案已被证明对RAS突变患者特别有效,因此,除RAS通路抑制剂外,基于阿糖胞苷的方案可能会带来更好的结果。
总之,曲美替尼、阿扎胞苷和
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