维奈克拉/维纳妥拉(Venclyxto)联合伊布替尼在淋巴瘤中的疗效怎么样？

       首先我们来看伊布替尼联合维奈克拉用于复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的II期临床研究CLARITY，该研究在刚刚过去的ASH大会上更新了5年随访数据。

　　伊布替尼（IBR）单药治疗2个月后，维奈克拉（VEN）10mg/d或20mg/d，每周递增至400mg/d。第14个月时骨髓（BM）MRD4的患者比例；MRD4是指MRD<10-4。第8、26和38个月时MRD4的患者比例；第14、26和38个月时的缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　患者若在第8个月达到MRD4，则在第14个月停止IBR+VEN治疗；患者在第14个月和/或第26个月时，外周血（PB）和BM达到MRD4，在第26个月停止IBR+VEN治疗；如果患者在第26个月未达到MRD4，可继续接受12个月的IBR+维奈克拉治疗。

　　从2016年5月至2017年11月招募了54例患者。中位既往治疗线数为1。20%的患者17p缺失；25%的患者11q缺失；74%的IGHV未突变。4名患者在维奈克拉开始前停止治疗，因此共有50例患者接受了IBR联合VEN治疗。5年随访中无新的不良事件（AE）出现。第14个月时骨髓（BM）MRD4的患者比例为40%；PB MRD4的患者比例为58%；第26个月时，MRD阴性率持续改善；并且MRD阴性持续存在至第38个月。在PFS和OS方面，中位PFS和OS均未达到；5年估计PFS率为78%，OS率为91%；MRD指导下的IBR+VEN联合治疗可改善RR CLL患者的生存。uIGHV和mIGHV的患者生存期无显着差异。此外，联合治疗2个月时MRD下降2个对数，也就是早期MRD清除，可使R/R CLL患者持续维持MRD和临床缓解。研究者还按照接受IBR+VEN联合治疗的时间展示了每位患者的MRD情况，可以看到接受12-24个月联合治疗的患者MRD 4比例更高。

　　因此，在CLARITY研究中，MRD指导下的IBR+维奈克拉联合治疗可改善RR CLL患者的生存，可能实现有限疗程治疗；IBR+VEN联合用药2年，MRD阴性持续改善；早期MRD清除可使R/R CLL患者持续维持MRD和临床缓解。MRD指导的IBR+维奈克拉联合治疗目前也正在一线CLL患者的FLAIR研究中验证，在刚刚过去的ASH会议上也有数据更新。FLAIR是一项正在进行的多中心、随机对照、III期临床研究；在2017年7月增加伊布替尼单药组和IBR+维奈克拉联合用药组。两组计划招募523例患者，本次中期分析274例患者接受联合治疗2年的数据。

　　FLAIR研究纳入的是初治CLL患者，年龄≤75岁；并且排除了TP53突变的患者。伊布替尼单药组420mg/d，最长6年；IBR+VEN组给药与CLARITY研究一致：IBR单药治疗2个月后，VEN递增至400mg/d，给药时间为2-6年，根据MRD状态确定。随机化2年后MRD阴性率；MRD阴性是指MRD<10-4。

　　在随机化后9个月评估外周血和骨髓MRD，在12个月以及此后每6个月评估外周血MRD。当PB MRD阴性时，3个月后复测，如果仍为阴性，则3个月后评估PB和BM MRD。如果两者均为MRD阴性，则将初始PB MRD阴性视为MRD阴性的时间，计划的治疗持续时间为该时期的2倍。因此，患者最早可以在随机化后2年停止治疗。

　　523例患者按照1：1的比例随机分配到IBR和IBR+维奈克拉组。本次中期分析了：在2017年7月至2019年3月从83个英国中心纳入的伊布替尼单药组138例和IBR+维奈克拉联合用药组136例患者。在IBR+维奈克拉联合用药组：IGHV未突变的患者占比为47.1%，IGHV突变的患者占比为40.4%。11q缺失的患者占比为21.3%；Tri12的患者占比为20.6%；13q缺失的患者占比为32.4%。IBR+VEN治疗2年后的骨髓MRD阴性率为65.4%，外周血MRD阴性率为71.3%。此外，IBR+VEN治疗2年后，IGHV未突变的患者的骨髓MRD阴性为79.7%，IGHV突变的患者的骨髓MRD阴性为56.4%；与IGHV突变的患者相比，IGHV未突变的患者在外周血和骨髓中实现uMRD的概率更高，OR值为3.60，p值显着。IBR+维奈克拉治疗2年后，11q缺失的患者的骨髓MRD阴性：82.8%；13q缺失的患者的骨髓MRD阴性：54.5%。IBR+VEN治疗组伴11q（ATM）缺失患者BM uMRD率高于伴13q缺失患者。

　　总结两项MRD指导下的伊布替尼联合维奈克拉研究——CLARITY研究（摘要号91）和FLAIR研究（摘要号94）。在CLARITY 5年随访数据中我们看，MRD指导下的IBR+维奈克拉联合治疗可改善RR CLL患者的生存；在FLAIR研究2年中期分析中我们也看到2年IBR+维奈克拉治疗可使骨髓MRD阴性率升高。与IGHV突变的患者相比，IGHV未突变的患者在外周血和骨髓中实现uMRD的概率更高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)加低剂量阿糖胞苷治疗组完全缓解率显着提高？

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