RET基因编码的跨膜酪氨酸激酶在胚胎发育过程中发挥重要作用,其编码的酪氨酸激酶域序列与其他基因相融合所产生的异常蛋白,可在不依赖配体存在的情况下持续激活下游细胞信号转导通路,并导致细胞的异常增殖。约1%~2%的晚期非小细胞肺癌患者携带RET基因融合,且该基因的存在与患者高风险脑转移有关。既往几款多靶点酪氨酸激酶抑制剂,包括卡博替尼和凡德他尼被指南推荐用于这部分患者的治疗,但是,由于疗效有限且不良反应明显,其临床应用受到限制。Selpercatinib(
LIBRETTO-001研究是一项I-II期临床试验,共在12个国家65个研究中心进行,纳入患者为年龄≥12周岁,且有组织病理学或细胞病理学确认的晚期或转移性实体瘤患者,RET基因突变状态可基于FISH、PCR或二代测序进行,检测结果不需要中心实验室进行确认,患者PS评分0~2分,且具有充分的器官功能。既往接受过免疫检查点抑制剂、多靶点TKI类药物治疗或化疗的患者均允许入组。既往经治的脑转移或脑转移稳定超过两周的患者允许入组。符合入组标准的患者,在I期研究中,剂量范围从20mg每天一次到240mg每天两次;在队列扩展或II期临床研究中,接受推荐剂量160mg,每日两次的
本研究主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR),次要研究终点包括颅内ORR、无进展生存(PFS)、反应持续时间以及安全性。所有客观反应的评估须在4周后进行确认。第一年每8周进行一次疗效评估,随后每12周进行一次疗效评估。
从2017年5月至2018年12月,共计105例经治的携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者入组,其中49例患者入组I期剂量爬坡,56例患者入组II期队列扩展。2017年12月至2019年6月,共计39例初治携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者纳入初治队列。经治患者中,中位治疗线数为三线,包括55%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗,48%的患者接受过多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗,36%的患者入组时,基线存在脑转移,88%的经治患者接受推荐剂量的药物治疗,所有初治患者均接受推荐剂量治疗。
疗效:对于经治患者,独立评审委员会评估的ORR为64%,其中2%的患者评估为CR,且无论患者既往治疗线数,以及是否接受免疫治疗或靶向治疗,均可从
既往经治的患者中,有38例患者基线存在脑转移,11例患者脑转移病灶为可评估病灶,颅内ORR达91%,其中,3例患者评估为CR,中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。39例初治患者独立评审委员会评估的ORR为85%,研究者评估的ORR为90%,患者中位持续时间及PFS尚未达到。
安全性:最常见的3度及以上不良反应发生率为高血压(14%),转氨酶升高(13%),低钠血症(6%),淋巴细胞减少(6%),2%的患者因治疗相关的不良反应而导致治疗终止。
更多药品详情请访问
2024-03-22
2024-03-22
2024-03-22
2024-03-22
2024-03-22
2024-03-22
2018-11-15
2017-10-26
2018-11-14
2018-11-16
2018-11-14
2018-11-15