尽管出现了新的靶向疗法和有新兴治疗策略，但急性髓性白血病的治疗仍然困难且具有挑战性。急性髓性白血病的发病率随着一般人口的老龄化而增加，一般诊断时的平均年龄为68岁。阿糖胞苷+蒽环类的“7+3”方案40年来一直是治疗急性髓性白血病的中坚力量；然而，自2017年以来，已有9种新药获得批准。
由于急性髓性白血病的生物学多样性，新诊断的患者必须接受全面的基因组评估，包括细胞遗传学和分子谱分析，才能够为所有疾病亚型选择最佳疗法，包括那些对标准化疗反应不佳的疾病。许多新药获得美国食品和药物管理局FDA批准用于针对特定突变的适应症。这些包括Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂吉瑞替尼(gilteritinib)和米哚妥林(midostuarin)，异柠檬酸脱氢酶(IDH)1抑制剂艾伏尼布(拓舒沃ivosidenib)和异柠檬酸脱氢酶(IDH)2抑制剂恩西地平(enasidenib)。
IDH2抑制剂
恩西地平(Enasidenib)于2017年获得美国食品药品监督管理局FDA批准，用于治疗具有异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变的复发或难治性急性髓性白血病；艾伏尼布(拓舒沃ivosidenib)于2019年获得美国食品药品监督管理局FDA批准，用于治疗具有异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的新诊断的急性髓性白血病和复发或难治性急性髓性白血病。
在一项公开标签、单臂、多中心的临床试验中，研究人员招募了199名被诊断为带有IDH2突变的复发性/难治性AML患者。经研究表明，恩西地平为这类患者群体带来完全缓解（CR）和部分血液学改善的完全缓解率（CRh）为23%，中位数的缓解持续时间为8.2个月。Chemicalbook动物实验表明，恩西地平能有效降低移植小鼠骨髓、血浆和尿液中2-HG水平；恢复突变体IDH2抑制的巨核红细胞分化，逆转突变体IDH2在突变干细胞中对DNA甲基化的影响；可显著降低2-HG水平，抑制程度为90.6%。结合试验结果，恩西地平Enasidenib可以提高缓解率，延长缓解持续时间，实现部分血液学缓解，改善患者病情，减轻患者痛苦，对患者病情有积极作用。
虽然异柠檬酸脱氢酶(IDHi)抑制剂显著提高了具有IDH1或IDH2突变的急性髓性白血病患者生存期，但研究报告显示皮疹是常见的不良反应，而皮肤类的不良事件会降低患者的生活质量并因此而中断治疗。一项汇总了八年间在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受恩西地平(Enasidenib)和艾伏尼布(拓舒沃ivosidenib)治疗的169名患者数据，共有81名患者发生皮肤不良反应事件，其中有55名患者的皮肤不良反应事件与服用这两个靶向药相关。最常见的皮肤不良反应类型是炎症性皮肤病、水肿、皮肤感染、皮肤瘙痒，其中水肿占32%；皮疹占18-26%，皮肤瘙痒占9-14%，还有中性粒细胞性皮肤病的恶化；值得注意的是，有50%的皮肤感染和15.5%的皮疹是严重的，另外，与艾伏尼布(拓舒沃ivosidenib)相比，服用恩西地平(Enasidenib)的患者皮肤类的不良事件发生率明显更高。
总结：艾伏尼布(拓舒沃ivosidenib)和恩西地平(enasidenib)是分别治疗IDH1或IDH2突变的急性髓性白血病的高效靶向药，但皮肤类的不良反应需要注意，及时治疗以免耽误病情。艾伏尼布(拓舒沃ivosidenib)在国内已经进医保，但价格还是很贵，
恩西地平(enasidenib)目前还没有在国内上市。另外这两款药的国外仿制药也已经上市，价格只有原研药的十分之一，大大减轻了患者的经济负担。
FLT3抑制剂
FLT3是新诊断的急性髓性白血病患者中最常见的突变基因，主要发生在年龄≤60岁的年轻患者、新发急性髓性白血病患者以及与二倍体细胞遗传学相关的患者中。FLT3突变由2种类型组成：FLT3-ITD突变发生在大约25%的患者中，FLT3-TKD突变发生在大约10%的患者中。
许多针对FLT3的口服酪氨酸激酶抑制剂正在开发中。第一代FLT3抑制剂（来他替尼lestaurtinib、米哚妥林midostaurin、索拉非尼sorafenib）是多激酶靶向药物，也用于治疗其他癌症，但是经常与其他药物相互作用影响疗效。第二代FLT3抑制剂（奎扎替尼quizartinib、crenolanib、吉瑞替尼gilteritinib）的效力和抑制性远高于第一代，但也有一些副作用，包括QTc延长、骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和其他并发症。
现今FLT3抑制剂是FLT3突变型急性髓性白血病（新诊断或复发难治性）患者的标准治疗。在一项针对新诊断的年轻患者(18-60岁)的临床试验研究发现，与单独接受安慰剂和化疗的患者相比，接受米哚妥林联合7+3方案的患者的生存期显着延长。
对于复发难治性FLT3突变型急性髓性白血病的治疗，靶向药单药治疗已显示优于单独化疗。一项III期临床试验表明，口服奎扎替尼(quizartinib)与化疗相比改善了生存期。另外一些早期研究表明，FLT3抑制剂联合其他化疗方案，可以提高治疗效果。在虚弱老年患者中进行的研究的早期结果表明，FLT3抑制剂可以安全地与低剂量化疗（阿扎胞苷、地西他滨）联合使用，为合适的患者提供了另一种可考虑的组合方案。总的来说，第二代靶向药和包含这些靶向药的新型组合会在未来取代米哚妥林和化疗。
BCL-2抑制剂
对治疗老年急性髓性白血病患者影响最大的是维奈克拉，这是一种针对BCL-2抗凋亡通路的强效小分子抑制剂。维奈克拉单药治疗急性髓性白血病的疗效较低，但联合低剂量化疗（阿扎胞苷）已迅速成为老年急性髓性白血病患者的标准治疗，中位生存期为14.7个月；而单独使用阿扎胞苷的生存期仅为9.6个月。这种维奈克拉+低剂量化疗药物阿扎胞苷组合对于继发性急性髓性白血病特别有用，但是一项临床警告是：联合方案的骨髓抑制和发热性中性粒细胞减少症与感染的发生率明显高于阿扎胞苷单药，许多患者需要密切监测和频繁输血，特别是在出现基线血细胞减少症的老年人中要注意这种并发症。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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