急性髓系白血病(AML)是一种未成熟髓系母细胞不受控制增殖的恶性肿瘤，其特征是克隆进化和遗传异质性。急性髓系白血病中最常见的基因改变之一是FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)，在大约三分之一的病例中都存在FLT3突变。FLT3是一种III类酪氨酸激酶受体，在细胞存活和增殖中均发挥作用。当FLT3配体与其受体结合时，会导致二聚化、自磷酸化并激活多个通路的下游信号，包括JAK/STAT、PI3K/AKT和RAS/MEK/ERK，导致细胞分化和增殖，这是急性白血病的标志。
FLT3抑制剂概述
第一代FLT3抑制剂（米哚妥林、苏尼替尼、来他替尼、索拉非尼）是多激酶抑制剂，对FLT3结合的亲和力较低。这些药物对FLT3相对非特异性，并且具有脱靶效应。因此，开发了第二代FLT3抑制剂（普钠替尼、克莱拉罗、奎扎替尼、吉瑞替尼）。第二代FLT3抑制剂比第一代抑制剂更有效地对抗FLT3，具有更少的脱靶抑制/毒性。
吉瑞替尼是第二代FLT3和AXL抑制剂。吉瑞替尼旨在解决其他FLT3抑制剂的局限性，特别是针对其他药物的耐药机制。在体外，吉瑞替尼已被证明是FLT3-ITD和TKD的有效抑制剂，特别是在密码子D835突变的细胞系中，这是最常见的获得性点突变，可赋予对其他FLT3抑制剂的耐药性，包括米哚妥林和奎扎替尼。此外，吉瑞替尼也可以抑制AXL，因为它是一种致癌性酪氨酸激酶，经常在急性髓系白血病中过表达并促进FLT3激活，这是已知的FLT3 TKI耐药机制。同时吉瑞替尼也是间变性淋巴瘤激酶(ALK)和白细胞受体酪氨酸激酶(LTK)的强抑制剂。
吉瑞替尼临床数据
中期分析
吉瑞替尼的疗效在ADMIRAL试验(NCT02421939)中进行了评估，该试验入组的是FLT3突变的成年AML复发或难治性患者。所有患者每次接受吉瑞替尼120mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
吉瑞替尼的疗效是根据达到完全缓解(CR)/伴血循环恢复的完全缓解(CRh）的患者比例以及CR/CRh持续时间(DOR)确定的。
中期分析结果表明，所有患者中，达到CR/CRh的患者比例为为21%，中位DOR为4.6个月；达到CR的患者比例为11.6%，中位DOR为8.6个月；达到CRh的患者比例为9.4%，中位DOR为2.9个月。
最终分析
ADMIRAL试验的最终分析包括371名成年患者，他们随机接受吉瑞替尼（每次120 mg，每日一次）或预先指定的化疗方案治疗。预先指定的化疗方案包括高强度联合化疗和低强度联合化疗。
两组患者（吉瑞替尼VS化疗）的人群特征为：中位年龄均为62岁，<65岁的患者比例为57%VS 60%，男性占47%VS 44%，白人占59%VS 60%，亚洲人占28%VS 27%，黑人或美籍非裔占6%VS 6%。ECOG评分为0-1的患者比例为83%VS 85%。
未经治疗的复发性AML患者占61%VS 60%，难治性AML患者占39%VS 40%。FTL3-ITD突变的患者占87%VS 91%，FLT3-TKD突变的患者占9%VS 8%，两种突变均有的患者占3%VS 0%。之前未接受过FLT3抑制剂治疗的患者占87%VS 89%。
最终分析包括对总生存期（OS）的评估，即从随机化到因任何原因死亡的时间。
最终分析结果表明，两组患者（吉瑞替尼VS化疗）的中位OS为9.3个月VS 5.6个月，CR为14.2%VS 10.5%，中位DOR为14.8个月VS 1.8个月。
吉瑞替尼组与高强度化疗组中，达到CR的患者比例为15.6%VS 14%，吉瑞替尼组与低强度化疗组中，达到CR的患者比例为12.2%VS 2%。
吉瑞替尼组中，达到CR/CRh的患者比例为22.6%，DOR为7.4个月。对于达到CR/CRh的患者，首次反应的中位时间为2个月。
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