全球首款KRAS突变用药——索托拉西布(Lumakras/sotorasib)详细介绍

　　KRAS G12C是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变之一，此前全球范围内一直未上市针对KRAS基因的靶向药物。直到去年，索托拉西布的上市填补了该项空白。

　　索托拉西布(Lumakras/sotorasib/AMG510)针对既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，该药2021年5月经美国FDA批准上市。值得一提的是，索托拉西布是近40年研究后批准的第一款KRAS靶向药，也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向药。

　　经过人类三四十年的苦心研究，终于在2021年上市了第一款KRAS突变的靶向药——索托拉西布（AMG510），它是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。毫不夸张的说，这可以算是过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一。

　　这次FDA的批准是基于AMG510关键的CodeBreaK 100 2期临床试验的数据（NCT03600883）。我们一起看下这款药物在肺癌大会上公布的振奋人心的最新数据。

　　这项试验纳入了124例KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者都接受过不只一种化疗或免疫疗法后疾病进展的，临床上非常难治的极晚期患者，接受AMG510的治疗。

　　结果显示：客观缓解率（ORR）为37.1％，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6％。中位反应持续时间为10个月。

　　值得一提的是，81％的患者都出现了肿瘤缩小（n=101/124），对sotorasib治疗有反应的所有患者中，最佳肿瘤缩小的平均值为60％！

　　AMG510耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。

　　一位为55岁男性NSCLC患者，既往尝试了几乎所有的治疗方案，（包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）均以失败告终，后用AMG510（360mg），肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解，病灶已经消退到无法测量。

　　研究人员报告说，除阻断KRAS（G12C）蛋白外，AMG510还刺激称为T细胞的免疫细胞攻击肿瘤。此前的小鼠试验中，研究人员发现AMG510的效力是原始药物的十倍！

　　当与PD-1抑制剂（可消除T细胞的制动作用）组合使用时，10只小鼠中的9只肿瘤都消失了。更重要的是，联合治疗似乎避免了癌症复发。在通过这种组合治愈的小鼠中，其免疫系统阻止了新植入的KRAS G12C突变癌细胞的生长。还防止了带有不同KRAS突变（称为G12D）的新植入癌细胞的生长。

　　用于胰腺癌结果也令人兴奋

　　众所周知，胰腺癌被称为“肿瘤之王”。据估计，大约90%的胰腺癌患者携带KRAS突变，其中KRAS G12C约占这些突变的1-2%。

　　2022年2月，安进公司宣布了AMG510治疗KRAS G12C突变型晚期胰腺癌患者的1/2期CodeBreaK 100临床试验的有效性和安全性数据。

　　38例重度预处理晚期胰腺癌患者中，AMG510诱导的中心确认的客观缓解率(ORR)为21%，疾病控制率(DCR)为84%。近80%的患者接受了AMG510作为三线或后线治疗。38例患者有8例获得了确认的部分缓解(PR)，8例PR患者有2例获得持续缓解。

　　截至2021年11月1日，中位随访16.8个月，中位缓解持续时间为5.7个月。结果还显示中位无进展生存期(PFS)为4个月，中位总生存期(OS)近7个月。

　　不良反应方面，16例(42%)患者发生任何级别治疗相关不良事件，其中腹泻(5%)疲劳(5%)是最常见3级不良反应，无致命或导致停止治疗的情况。

　　索托拉西布(Lumakras/sotorasib)说明书

　　作用机制

　　索托拉西布是一种选择性KRAS G12C（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）抑制剂，它与KRAS G12C-独特的半胱氨酸共价且不可逆地结合。在含有KRAS G12C（肿瘤发生的致癌驱动因素）的肿瘤中，Sotolasib对KRAS G12C的失活阻断肿瘤细胞信号传导和存活，抑制细胞生长，并选择性地促进细胞凋亡。

　　适应症

　　Lumykras作为单一疗法，适用于患有KRAS G12C突变的晚期非小细胞癌症（NSCLC）的成人患者，这些患者在接受至少一种早期全身治疗后病情有所好转。

　　用法与用量

　　Lumykras治疗必须由具有抗癌药物使用经验的医生开始。在开始Lumykras治疗之前，必须使用经验证的测试来确认KRAS G12C突变的存在。

　　剂量

　　建议剂量为960mg索托拉西布（8片120mg片剂），每天一次，每天同时服用。

　　治疗持续时间

　　建议使用Lumykras治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。

　　错过剂量或呕吐

　　如果距计划给药时间不足6小时，患者应照常服用。如果距计划给药时间超过6小时，患者不得服用该剂量。第二天应按规定继续治疗。

　　如果服用Lumykras后出现呕吐，患者当天不得服用额外剂量，第二天必须按照规定继续治疗。

　　剂量修改

　　应根据Lumykras毒性修改剂量。概述的剂量减少规则基于临床数据。药代动力学（PK）数据确实表明，在较低的索托拉西布剂量下也有类似的暴露。

　　如果发生毒性事件，最多允许减少两次剂量。如果患者无法耐受每天一次240mg的最低剂量，则必须停用Lumykras。

　　建议的索托拉西布剂量减少水平

　　剂量减少水平剂量

　　起始剂量960mg（8片120mg片剂），每日一次

　　第一次剂量减少480mg（4片120mg片剂），每日一次

　　第二次剂量减少240mg（2片120mg片剂），每日一次

　　特殊人群

　　老年人

　　关于Lumykras在75岁及以上患者中的安全性和有效性的有限数据并不表明老年患者需要调整剂量。

　　肝损害

　　轻度肝损害（AST或ALT<2.5×ULN或总胆红素<1.5×ULN）的患者不建议调整剂量。中度和重度肝损害的受试者不建议服用索托拉西布。

　　肾损害

　　轻度肾损害患者（肌酸清除率，CrCL≥60mL/min）不建议调整剂量。尚未对中度或重度肾衰竭患者（CrCL<60mL/min）进行Lumykras研究。因此，在治疗中度、重度和终末期肾损害患者时应谨慎。

　　儿科人群

　　在儿科人群中，Lumykras在非小细胞肺癌癌症治疗中没有相关用途

　　给药方法

　　Lumykras用于口服。药片必须整片吞下。如果药片被咀嚼、压碎或分裂，没有数据支持服用Lumykras，但药片可以分散在水中（见下文）。这些药片可以和食物一起服用，也可以不吃。

　　难以吞咽固体的患者服用

　　患者应将药片分散在120毫升非碳酸的室温水中，不要冲洗。不得使用其他液体。患者应搅拌直到药片分散成小块（药片不会完全溶解），然后立即饮用。混合物的外观可能从浅黄色到亮黄色。容器必须用额外的120mL水冲洗，应立即饮用。如果没有立即饮用，患者必须再次搅拌，以确保药片分散。如果分散液在2小时内未饮用，则必须丢弃。

　　如果需要通过鼻胃管（NG）管或经皮内镜胃造口术（PEG）管给药，则按照上述过程进行120mg片剂的初始分散和残留冲洗。分散的悬浮液和冲洗应按照NG或PEG管制造商的说明进行，并进行适当的冲洗。在制备后2小时内给药分散液，室温储存。

　　禁忌症

　　对列出的活性物质或任何赋形剂过敏。

　　储存的特殊预防措施

　　本药品不需要任何特殊的储存条件。

　　正确服用方法请咨询您的医生或药剂师。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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