普雷西替尼/普拉西替尼(GAVRETO)针对非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治疗取得了突破性进展

　　普雷西替尼，一种针对RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗药物，是中国首个获批上市的选择性RET（Rearranged during Transfection）抑制剂。它是一种口服、每日一次的强效高选择性药物，能够有效抑制RET及其下游分子磷酸化，进而抑制表达RET基因变异的细胞增殖。相比已批准的多激酶抑制剂，普雷西替尼对RET的选择性有显著提高，并通过抑制原发和继发变异，有望预防临床耐药的发生。

　　在精准医疗时代背景下，针对非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治疗取得了突破性进展，尤其是针对具有特定致癌驱动基因RET融合阳性的肺腺癌。RET融合阳性肺癌在整体肺癌患者中的占比约为1-2%，且在甲状腺乳头状癌和唾液腺癌中也有较高的发生率。普雷西替尼，作为RET抑制剂，基于ARROW试验的显著疗效，已获得FDA和EMA批准，成为RET融合阳性NSCLC患者的标准治疗选择。

　　NSCLC患者中，脑转移的发生率高，尤其在携带驱动基因突变的患者群体中更为常见。RET重排的肺癌患者在诊断时中枢神经系统（CNS）受累的比例高达25%，且随时间推移，这一比例可能上升至46%。脑转移不仅增加了治疗的复杂性，也严重影响了患者的预后和生活质量。传统上，局部放疗是脑转移的主要治疗手段，但随着对肿瘤生物学的深入理解，系统性靶向治疗逐渐显示出其在特定情况下的优势。

　　普雷西替尼的血脑屏障穿透能力及其在脑脊液中的浓度，是评估其对脑转移疗效的关键因素。本研究通过一例RET融合阳性NSCLC患者的详细病例分析，深入探讨了普雷西替尼在血浆和脑脊液中的浓度分布，以及其对脑转移的潜在治疗效果。研究结果不仅为普雷西替尼在脑转移治疗中的应用提供了重要的药代动力学和药效学数据，也为临床治疗策略的优化提供了科学依据。这一发现有望为RET融合阳性肺癌患者带来更为精准和有效的治疗方案。

　　在近期病例研究中展现了其穿透血脑屏障并进入脑脊液的能力。本研究通过定量分析普雷西替尼在血浆与脑脊液中的浓度，揭示了其在中枢神经系统的分布特征。

　　患者为一名55岁女性，因确诊肺腺癌并伴有恶性胸腔积液而开始其治疗历程。在经过循环肿瘤DNA的下一代测序（NGS）后，检测到EGFR基因第19外显子的缺失，因此患者接受了针对EGFR突变的吉非替尼靶向治疗。在为期7个月的治疗期内，患者病情一度达到稳定状态，但不幸的是，随后疾病发生了进展，患者出现了多发性骨转移和淋巴管癌病的临床表现，主要症状包括严重的呼吸困难和逐渐加剧的疼痛。

　　为了更有效地控制病情，患者更改治疗方案，开始接受帕博利珠单抗、培美曲塞和卡铂的联合化疗及免疫治疗。这一新的治疗方案使得患者的病情得到了部分缓解。然而，在免疫化疗开始后约一年，患者出现了轻微头痛的症状，脑部磁共振成像（MRI）检查发现了脑转移瘤的存在，这提示了疾病向中枢神经系统的扩散。在继续免疫化疗的同时，对脑转移瘤进行了立体定向放射外科（SRS）治疗。

　　在免疫化疗开始的第22个月，患者病情再次进展，左肾上腺及子宫旁区域发现了新的转移瘤，这导致患者停止了原有的化疗免疫治疗方案。进一步的穿刺活检确认了NSCLC的转移，并且分子检测揭示了KIF5B-RET基因的重排。基于这一分子特征，患者被纳入普雷西替尼的预批准准入计划，并开始了普雷西替尼治疗。初始治疗剂量为400mg/天，治疗10天后，因面部水肿、肌无力等不良反应，剂量暂时调整至停用。不良事件消退后，普雷西替尼以300mg/天的剂量重新启动。但因神经系统症状，剂量进一步减少至200mg/天。随着肿瘤标志物升高和神经系统症状加剧，患者被诊断为脑膜转移，接受全脑放疗，普雷西替尼剂量增至300mg/天。在300mg/天剂量下，患者血浆中的普雷西替尼谷浓度为1951ng/ml，脑脊液中浓度为14ng/ml，反映了良好的血脑屏障穿透性，脑脊液中的暴露剂量是足够的。但不幸的是，患者在开始使用普雷西替尼治疗后的11个月去世。

　　普雷西替尼在CSF中的浓度与未结合血浆浓度的比值达到0.25，与一些已知对脑转移具有高效力的TKIs药物相比较，显示出其潜在的治疗效果。然而，患者案例反映出即使在药物浓度充足的情况下，肿瘤的内在或获得性抗性可能仍是治疗失败的主要原因。在血浆中，普雷西替尼的浓度远超出了制造商推荐的脑IC90浓度，确保了系统性暴露的充分性。然而，CSF中药物浓度的评估显示，尽管药物能够穿透血脑屏障，但在实际临床效果上仍面临挑战。普雷西替尼作为底物，可能受到血脑屏障中P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白等外排转运蛋白的限制，这些蛋白的表达和活性对药物在CNS中的分布起着决定性作用。动物实验中，通过抑制这些转运蛋白，普雷西替尼的脑穿透性得到了显著提升。

　　普雷西替尼能够穿透血脑屏障，并且在脑脊液中的渗透足以有效治疗RET融合阳性NSCLC伴脑转移患者。因此，患者中缺乏颅内疗效更可能是由肿瘤的内在或获得性抗性引起的，而不是由于普雷西替尼在大脑中的暴露不足。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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