莫博塞替尼/莫博替尼(Mobocertinib)为EGFR 20ins突变的NSCLC患者带来新希望

　　在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约85%的比例，严重威胁着人类健康。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变在NSCLC中较为常见，约30%的患者存在此类突变。而EGFR外显子20插入突变（EGFR 20ins）虽占EGFR突变的4%-10%，却因特殊结构对传统治疗手段不敏感，成为治疗难题。

　　莫博替尼作为第三代EGFR抑制剂，精准靶向EGFR 20ins突变。其分子中的嘧啶环具柔性，能适应突变产生的空间位阻，与M793残基形成氢键。同时，丙烯酰胺基团与EGFR活性位点的半胱氨酸797形成不可逆共价键，延长对EGFR酶活性的抑制时间，抑制半衰期超24小时。莫博替尼对EGFR野生型选择性高，IC50值差异超100倍，降低了不良反应风险。口服生物利用度达65%，主要经CYP3A4代谢，半衰期约25小时，支持每日160mg一次的给药方案。

　　临床试验有力证实了莫博替尼的疗效。在国际多中心1/2期研究中，针对经铂类化疗的EGFR 20ins突变NSCLC患者，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达28%，研究者评估的ORR为35%。中位缓解持续时间（DoR）长达15.8个月，疾病控制率（DCR）为78%，84%的患者肿瘤缩小。在生存获益方面，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）达20.2个月，显著优于化疗方案。对于基线有脑转移的患者，颅内ORR为25%，中位颅内PFS为10.1个月。在一线治疗探索中，早期研究显示莫博替尼一线治疗ORR为35%，中位PFS为9.7个月，且在延迟中枢神经系统进展时间上有优势。

　　安全性上，莫博替尼不良反应与常见EGFR TKI相似。腹泻发生率约90%，恶心为43%，但通过预防措施，≥3级腹泻风险可降至12%。皮肤相关反应、心脏毒性等也有发生，但多数可通过对症处理或剂量调整控制。

　　耐药方面，莫博替尼耐药机制有获得性突变（如C797S/G724S复合突变占30%）和旁路激活（MET扩增占15%，HER2扩增占10%）。应对策略包括序贯三代TKI、联合靶向药物或化疗、抗血管生成药、免疫治疗药物等。

　　莫博替尼为EGFR 20ins突变的NSCLC患者带来新希望，随着研究深入，其有望在肺癌治疗中发挥更大作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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