Daraxonrasib(RMC-6236)适用于KRAS G12C突变肿瘤患者打破治疗困局

　　在实体瘤治疗领域，KRAS基因突变曾是全球医学界公认的“不可成药”靶点——约25%的恶性肿瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌）存在KRAS突变，其中G12C亚型（甘氨酸突变为半胱氨酸）占KRAS突变的13%左右，且多见于肺腺癌患者。这种突变会导致KRAS蛋白持续处于激活状态，下游信号通路（如RAF-MEK-ERK）不受控激活，驱动肿瘤细胞疯狂增殖。长期以来，针对KRAS G12C突变的靶向药研发屡屡受挫，直到RMC-6236这类新一代抑制剂的出现，才为患者撕开了治疗困局的裂缝。

　　其核心作用机制聚焦于KRAS G12C的精准“锁定”：RMC-6236是一种新型KRAS G12C突变体选择性抑制剂，通过不可逆地与突变蛋白（处于GDP结合状态下的Cys-12位点）共价结合，将KRAS G12C强行锁定在非活性构象，阻断其与下游效应分子（如RAF）的相互作用，从而切断MAPK信号通路的持续激活信号。与传统泛KRAS抑制剂或早期尝试的广谱靶向药相比，Daraxonrasib的选择性极高（对野生型KRAS几乎无影响），脱靶毒性显著降低，且能克服部分肿瘤细胞对第一代KRAS抑制剂的适应性耐药（如继发性突变Y96D导致的逃逸）。

　　关键临床试验（早期数据）揭示了其令人振奋的疗效潜力：在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Daraxonrasib单药治疗的客观缓解率（ORR）达到40%-45%（基于国际通用的RECIST 1.1疗效评估标准），疾病控制率（DCR，包括完全缓解、部分缓解及病情稳定）超过80%；中位无进展生存期（PFS）为6-8个月，意味着超过半数患者在接受治疗后，肿瘤进展被显著延缓。对于结直肠癌患者（KRAS G12C突变占比约4%），联合EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）后，ORR提升至30%左右——这一数据意义重大，因为既往针对KRAS突变的结直肠癌患者，传统化疗和靶向治疗的客观缓解率几乎不足10%。更值得关注的是，在胰腺癌（KRAS G12C突变占比约1%-2%，但预后极差）的探索性研究中，部分患者也观察到肿瘤缩小，为这类“癌中之王”提供了潜在治疗方向。

　　临床案例的细节更能体现其实际价值：一位55岁KRAS G12C突变的肺腺癌患者，确诊时已属晚期，既往接受过含铂双药化疗和免疫检查点抑制剂（PD-1单抗）治疗，但肿瘤仍快速进展，出现骨转移和胸膜转移，胸腔积液增多导致呼吸困难。基因检测确认KRAS G12C突变后，患者开始使用RMC-6236（600mg每日两次口服）。治疗一个月后，胸腔积液量明显减少，呼吸困难症状显著缓解；两个月后复查胸部CT，肺部原发灶缩小25%，骨转移灶稳定，患者可自行下床活动并恢复部分家务劳动。治疗期间主要不良反应为腹泻（发生率约50%，多为轻中度，通过对症处理控制）、恶心和轻度乏力，未出现严重间质性肺病或致命性不良反应，患者耐受性良好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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