Daraxonrasib(RMC-6236)拆解RAS信号接力为泛癌种突变实体瘤设控

　　在实体瘤的驱动机制中，RAS基因家族的突变长期被视为最具挑战性的靶点之一。KRAS、NRAS、HRAS的热点变异（如G12C、G12D等）可使RAS蛋白持续处于GTP结合的活化状态，驱动下游MAPK与PI3K-AKT通路不间断传递增殖与存活信号，不仅促进原发灶扩增，更显著增加耐药与远处转移风险。达索拉西布作为口服小分子抑制剂，并非直接结合突变RAS蛋白，而是通过抑制RAS下游RAF与MEK激酶的活性，在信号传导的关键中继环节形成阻滞，削弱异常信号的放大与执行，迫使癌细胞脱离持续增殖轨道并走向凋亡。该药适用于经分子检测确认的RAS突变阳性实体瘤患者，包括KRAS G12C、G12D及NRAS突变的胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等，多用于既往系统治疗失败或不耐受的晚期病例，无相应突变者不具备明确治疗指征。

　　与仅针对单一RAS突变亚型的抑制剂相比，RMC-6236的优势在于覆盖多种RAS亚型活化后的共同下游通路，避免因突变位点差异导致失效，这对临床常见的突变异质性（如同一肿瘤含多种RAS变异或继发突变）尤为重要。其作用机制为依次抑制RAF的磷酸化激活及MEK至ERK的传导，切断RAS下游“增殖—存活—转移”指令链，同时对肿瘤微环境中由RAS信号驱动的血管生成紊乱与免疫抑制有一定缓解。关键临床试验数据显示，在既往多线治疗失败的KRAS G12D突变胰腺癌患者中，单药客观缓解率为27%，中位无进展生存期为5.8个月，显著长于历史化疗组的2.1个月；在NRAS突变黑色素瘤中，客观缓解率约33%，部分病例靶病灶持续缩小超过9个月，证实其在跨癌种RAS突变中具有可重复的抑瘤活性。

　　RMC-6236给药采用每日一次口服固定剂量，餐前餐后均可，需固定时间服用以维持血药浓度平稳。治疗初期应定期监测肝功能、肾功能、皮肤反应及消化道症状，常见不良反应包括斑丘疹、甲沟炎、恶心及轻度血肌酐升高，多数为轻中度，经局部护理或剂量调整可继续治疗。与静脉化疗或大分子靶向药相比，口服给药提升长期用药依从性，更适合年老或体弱患者；与单一RAS突变抑制剂相比，其对突变亚型的包容性减少了反复基因检测与方案切换，但需关注皮肤与消化道反应的累积影响。

　　实际临床情境中，部分经含铂化疗与免疫治疗失败的KRAS G12D突变胰腺癌患者，转入达索拉西布治疗后，肿瘤标志物水平下降，影像学显示部分病灶稳定或缩小，疼痛与消耗症状减轻；在NRAS突变结直肠癌患者中，肝转移灶生长速率放缓，出血与肠梗阻风险降低。这表明该药能在多线耐药的RAS突变实体瘤中，通过靶向通路枢纽而非单一突变，为异质性突变群体提供跨癌种的抑控可能。与既往依赖广谱杀伤或被动等待病情演变的策略相比，达索拉西布使RAS突变从“不可成药”转化为可干预的通路靶点。

　　在RAS突变实体瘤的治疗体系中，RMC-6236以靶向RAS-MAPK通路为核心，为泛RAS突变肿瘤建立持续抑瘤锚点，将“不可直接靶向RAS蛋白”的难题转化为通路层面的可施药干预，使治疗不必在单一突变适配与无差别杀伤间取舍，而是在信号传导链条上形成多节点阻滞。该药为既往多线失败的患者提供了延缓进展与改善生存质量的可能，也为不同RAS突变亚型的治疗拓展了包容且可重复的抑控路径。这种基于通路枢纽的干预策略，犹如在癌细胞信号网络的要冲分段设防，令依赖RAS-MAPK亢奋的增殖与转移在可评估范围内逐步停摆与消解。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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