荃科得/卡帕塞替尼(Truqap/Capivasertib)首个AKT抑制剂为乳腺癌治疗带来新希望

　　在乳腺癌精准治疗的版图中，针对特定信号通路的靶向药物不断拓展着患者的生存边界。近年来，一款被称为“首创新药”（first-in-class）的突破成果——卡帕塞替尼（Capivasertib），作为全球首个获批的AKT抑制剂，为激素受体阳性且HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者带来了新的希望，也为PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗补上了关键一环。

　　要理解卡帕塞替尼的价值，需先认识PI3K-AKT-mTOR信号通路（简称PAM通路）。这条通路如同细胞内的“生长指挥链”，负责调控细胞增殖、存活与代谢。在乳腺癌中，PAM通路的基因变异发生率颇高，约半数患者存在相关异常，使其成为精准治疗的核心靶点。其中，AKT是通路里的“关键枢纽”——一旦它被过度激活，会持续驱动肿瘤生长。此前，针对PI3K、mTOR的抑制剂已逐步应用于临床，但AKT抑制剂领域长期空白，卡帕塞替尼的研发正是为了填补这一“断档”，直击耐药难题。

　　卡帕塞替尼的研发凝聚了结构生物学与药物设计的智慧。团队采用基于片段的药物设计（FBDD）结合X-射线晶体学技术，从零起步优化分子：最初筛选发现“氮杂吲哚”片段具有微弱AKT抑制活性，成为研发起点；随后通过对比不同取代基团，锁定“4'-氨基哌啶”以提升对靶点的选择性；接着针对AKT的P-环套疏水腔进行结构修饰，增强药物与靶点的结合力；最后反复调整氯苯片段、哌啶取代链，甚至重构母核“吡咯并嘧啶”的结构，才最终敲定兼具活性与成药性的最优分子。

　　目前，卡帕塞替尼已获批与内分泌治疗经典药物氟维司群联合使用，用于治疗激素受体阳性（HR+）/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。其规格常见为160mg×64片/瓶、200mg×64片/瓶，推荐用法为每次400mg、每日两次口服。需注意的是，孕妇、哺乳期女性及肝功能严重受损者禁用。此外，针对三阴性乳腺癌、前列腺癌等领域的临床试验也在推进，未来应用场景有望进一步拓宽。

　　早期临床试验揭示了卡帕塞替尼的潜力。在一项I期研究中，针对PIK3CA突变的乳腺癌患者（采用特定间歇给药方案），近半数的肿瘤出现尺寸缩小，少数患者达到缓解；而在AKT突变患者中，客观缓解率达到20%。更值得关注的是联合治疗的突破：针对AKT1特定突变的ER+转移性乳腺癌患者，卡帕塞替尼与氟维司群联用时，客观缓解率显著高于单药治疗，尤其为既往接受过内分泌治疗或CDK4/6抑制剂耐药的患者提供了新的解决方案。

　　作为全球首个AKT抑制剂，卡帕塞替尼的意义远超“首创”本身——它打破了PAM通路靶向治疗的“中间断档”，让HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（尤其是耐药群体）有了更精准的选择。其通过抑制AKT活性，从源头阻断肿瘤生长信号，且临床数据显示安全性可控。随着更多癌种的试验推进，这款药物有望惠及更广泛的患者，为肿瘤精准治疗注入新动能。未来，期待它能通过更多地区的审批，让创新疗法触达每一位有需要的人，为生命争取更多可能。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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