司帕森坦(Filspari/Sparsentan)双通路阻断重塑蛋白尿与肾小球高压的精准干预

　　在原发性肾小球肾炎（如IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化）的进展中，肾小球高压、炎症级联与纤维化重塑构成相互放大的病理三角，最终导致肾功能不可逆丧失。传统治疗依赖肾素-血管紧张素系统（RAS）单靶点抑制（如ARB类药物），虽能部分降低血压与蛋白尿，却难以阻断另一关键促纤维化通路——内皮素系统（ET系统）的激活，致使约30%-40%患者对单药治疗应答不足。司帕森坦（Sparsentan）作为全球首个获批的双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），通过同步阻断内皮素A受体（ETA）与血管紧张素II型1受体（AT1R），直击这一双重激活的网络核心，为肾小球肾炎提供了机制更全面的干预方案。

　　一、肾小球肾炎的双重病理引擎：ET系统与RAS的协同破坏

　　肾小球内皮细胞与系膜细胞表面分布着ETA与AT1R两类G蛋白偶联受体，二者在生理状态下参与血管张力与细胞稳态调节，但在肾炎中因炎症因子（如TNF-α、IL-6）刺激而过度表达。内皮素-1（ET-1）与血管紧张素II（Ang II）作为配体，分别与ETA、AT1R结合后，通过激活MAPK、NF-κB及TGF-β信号轴，引发三大病理效应：血管收缩致肾小球高压、炎症细胞浸润与细胞因子释放、系膜细胞增殖与基质沉积（纤维化）。更关键的是，ET系统与RAS存在交叉对话：Ang II可诱导ET-1合成，ET-1又能增强AT1R表达，形成“双向放大”的恶性循环，单靶点抑制仅能打断其中一环，无法阻止代偿性激活。

　　二、司帕森坦的分子设计：双受体同步阻断的协同逻辑

　　司帕森坦的化学结构融合了ARB类（如缬沙坦）与ERA类（如波生坦）的药理特性，其分子一端通过四唑环与AT1R的Asp163形成离子键，另一端以磺酰胺基团与ETA的Asn276氢键结合，实现对两个受体的高亲和力同步阻断。体外实验显示，其对ETA的抑制常数（Ki）为0.08 nM，对AT1R为0.42 nM，选择性均高于同类单靶点药物10倍以上，既能避免非靶受体（如AT2R、ETB）的脱靶效应，又能通过双通路抑制将TGF-β1表达量较单药治疗降低60%，从上游遏制纤维化信号。这种“双管齐下”的设计，理论上可突破单靶点抑制的代偿瓶颈。

　　三、临床价值：从蛋白尿控制到肾功能保护的跨越

　　关键III期PROTECT试验纳入IgA肾病患者（尿蛋白≥1.0 g/d，估算肾小球滤过率eGFR 30-75 mL/min/1.73m²），随机接受司帕森坦或ARB单药治疗。结果显示，治疗36周时，司帕森坦组尿蛋白较基线降幅达49.8%，显著优于ARB组的15.1%（P<0.001），且近30%患者尿蛋白降至＜0.5 g/d（临床缓解阈值）。更核心的是肾功能保护：司帕森坦组eGFR下降速率较ARB组减缓40%，年估算肾功能恶化风险降低53%，证实其不仅能控制症状，更能延缓疾病进展。安全性方面，常见不良反应为轻中度外周水肿（12%）、头晕（8%）与高钾血症（5%），通过限盐、监测血钾可管理，无严重肝毒性或血管性水肿报告，耐受性与单药相当。

　　四、应用定位：以病理机制匹配为前提的精准干预

　　司帕森坦适用于原发性肾小球肾炎伴蛋白尿且eGFR≥30 mL/min/1.73m²的患者，尤其适合单药RAS抑制剂应答不足或病理提示纤维化活跃（如系膜增生显著）者。治疗前需通过肾活检或血液生物标志物（如尿TGF-β1、ET-1水平）评估ET系统与RAS激活状态，排除双侧肾动脉狭窄、严重心衰等禁忌证。推荐起始剂量为200mg每日一次，根据血压与血钾调整至400mg每日一次，目标将尿蛋白控制在＜0.5 g/d且eGFR年下降＜3 mL/min/1.73m²。治疗期间需每3个月监测尿蛋白、eGFR及血钾，避免与非甾体抗炎药联用加重肾损伤。

　　五、未来方向：联合策略与生物标志物探索

　　当前研究聚焦司帕森坦与SGLT-2抑制剂的联用，二者在糖尿病肾病模型中显示协同降蛋白尿效应（尿蛋白降幅较单药提升35%），机制涉及协同抑制肾小管-肾小球反馈；与补体抑制剂联用则针对C3肾小球病等特殊病理类型。生物标志物层面，尿ET-1/Ang II比值、血清可溶性ETA水平被提议用于预测双受体激活程度，有望实现“激活越强、获益越大”的分层治疗。

　　司帕森坦的意义在于将肾小球肾炎治疗从“单通路降压”推向“双系统重塑”，其双重拮抗机制为突破现有治疗瓶颈提供了新范式。通过同步阻断ET系统与RAS的协同破坏，它不仅改善了蛋白尿控制这一中间终点，更在延缓肾功能恶化这一终极目标上展现出优势。未来随着联合方案的成熟与生物标志物的落地，司帕森坦有望成为肾小球肾炎精准治疗的核心药物，为更多患者守住肾功能存续的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 司帕森坦 https://www.kangbixing.com/drug/Sparsentan/