特泊替尼(Tepmetko/Tepotinib)通过阻断异常MET信号通路抑制肿瘤生长与转移的靶向干预策略

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）的分子图谱中，MET原癌基因的异常激活构成一类独立且具有明确治疗意义的驱动亚型。其中，MET外显子14跳跃突变（METex14 skipping）因导致MET受体酪氨酸激酶结构域调控区缺失，使其无法被正常泛素化降解，从而持续激活下游RAS-MAPK、PI3K-AKT及STAT等促增殖与抗凋亡通路，驱动肿瘤发生、进展及转移。特泊替尼（Tepotinib）作为一种强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，专为靶向此类MET依赖性肿瘤而设计，通过竞争性结合MET激酶结构域，有效抑制其自磷酸化及信号传导，实现对肿瘤细胞生长和存活的双重压制。

　　区别于早期多靶点激酶抑制剂，特泊替尼在分子结构上优化了对MET的选择性，显著降低对VEGFR、EGFR等其他激酶的脱靶效应，从而在提升抗肿瘤活性的同时减少非特异性毒性。其药代动力学特性支持每日一次给药，并能穿透血脑屏障，在中枢神经系统转移病灶中亦可达到有效药物浓度，为伴有脑转移的患者提供潜在获益。临床研究证实，在既往接受过治疗或初治的METex14跳跃突变晚期NSCLC患者中，特泊替尼单药即可诱导高比例的客观缓解，且缓解持续时间较长，部分患者肿瘤负荷显著减轻，生活质量明显改善。

　　该药物的适用前提是经可靠分子检测确认存在METex14跳跃突变。由于该变异在常规基因检测面板中可能被遗漏，推荐采用基于RNA的下一代测序（NGS）以提高检出率。值得注意的是，MET扩增或蛋白过表达并不等同于METex14跳跃突变，前者对特泊替尼的敏感性尚不明确，因此严格依据突变类型筛选患者是确保疗效的关键。此外，尽管METex14跳跃突变多见于老年、非吸烟肺腺癌患者，但其分布具有一定异质性，临床需保持高度警惕。

　　在安全性方面，特泊替尼的不良反应谱与其作用机制密切相关。最常见的是外周水肿（尤其是下肢）、恶心、腹泻和肌酐升高，部分患者出现乏力或肝酶异常。外周水肿的发生可能与MET在血管内皮稳态中的生理作用被抑制有关，通常为轻至中度，可通过利尿剂或剂量调整管理。严重不良事件如间质性肺病较为罕见，但一旦出现需立即停药并评估。整体而言，多数患者可耐受长期治疗，维持良好的依从性。

　　特泊替尼的临床应用标志着MET驱动型肺癌正式进入精准靶向治疗时代。它不仅填补了该分子亚型长期缺乏有效系统治疗的空白，也推动了肺癌分子分型从“常见突变”向“罕见但可靶向变异”的全面覆盖。随着对继发性耐药机制（如MET D1228或Y1230突变）的深入研究，新一代MET抑制剂或联合策略正在探索中，有望进一步延长患者的无进展生存。特泊替尼所代表的“突变导向、机制匹配”治疗逻辑，正持续深化个体化肿瘤医学的实践内涵。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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