杜韦利西布(Duvelisib/Copiktra)靶向B细胞和微环境信号通路治疗惰性非霍奇金淋巴瘤

　　对于既往接受过BTK抑制剂或BCL-2抑制剂治疗后仍进展的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或滤泡性淋巴瘤（FL）患者，治疗选择极为有限。杜韦利西布（Duvelisib）作为一类作用机制明确的口服靶向药，为这部分高度难治人群提供了经临床验证的系统性治疗选项。其获批基于在多线治疗失败患者中观察到的客观缓解率和无进展生存获益，尽管使用需伴随严格的安全性管理。

　　在惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤中，肿瘤细胞不仅依赖自身B细胞受体（BCR）信号维持存活，还高度依赖淋巴组织微环境中的支持性交互。传统化疗或单通路抑制剂难以同时阻断这两类信号。杜韦利西布的设计正是针对这一双重依赖：它可逆地抑制PI3K的δ和γ两个亚型。PI3Kδ主要介导BCR下游的AKT/mTOR通路激活，调控细胞周期与抗凋亡；PI3Kγ则在髓系来源的免疫细胞中表达，参与CXCR4/CXCR5等趋化因子受体信号，影响肿瘤细胞向保护性微环境的迁移和滞留。通过同时阻断这两个节点，杜韦利西布削弱了肿瘤细胞的内在生存能力及其对外部支持的利用。

　　临床证据支持其在特定人群中的疗效。在CLL/SLL患者中，III期DUO研究显示，杜韦利西布相比奥法木单抗显著延长中位无进展生存期（16.4 vs 9.7个月），总缓解率约78%。在滤泡性淋巴瘤的DYNAMO试验中，既往接受≥2种治疗的患者客观缓解率为42%，中位缓解持续时间超过1年。值得注意的是，这些获益在del(17p)或TP53突变亚组中依然存在，提示其作用不依赖于p53通路完整性。

　　给药采用每日两次口服，生物利用度稳定。药物经CYP3A4代谢，因此需避免与强效诱导剂（如卡马西平、利福平）联用。但相较于药代特性，其临床应用的核心挑战在于毒性管理。由于PI3K通路广泛参与免疫稳态，抑制δ/γ亚型可导致多种免疫相关不良事件。最需警惕的是感染风险升高——包括肺孢子菌肺炎（PJP）、巨细胞病毒（CMV）再激活，以及结肠炎、肝炎和皮肤炎症等自身免疫样反应。因此，治疗期间必须常规预防PJP（如复方新诺明）和监测CMV DNA载量。此外，约10%–15%的患者发生房颤或新发高血压，需基线评估心血管状态。

　　鉴于上述风险，杜韦利西布通常不作为一线或早期复发的选择，而保留用于对BTKi或Venetoclax不耐受、无效或不可及的患者。治疗过程中需建立多学科协作，包括血液科、感染科和心内科的支持，以实现风险最小化下的疗效最大化。

　　杜韦利西布的临床角色并非“广谱优选”，而是“精准后备”。它证实了PI3Kδ/γ通路在B细胞淋巴瘤中的治疗价值，同时也揭示了该靶点干预的狭窄治疗窗。在当前强调长期疾病控制与生活质量并重的背景下，其使用必须建立在充分知情、严密监测和个体化决策的基础上——不是所有有效药物都适合长期使用，而杜韦利西布的价值，恰恰体现在那些别无选择却仍需前行的患者身上。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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