帕比司他(Farydak/Panobinostat)多发性骨髓瘤的治疗新路径

　　恶性肿瘤的发生与发展不仅涉及基因序列的改变，也与基因表达调控的异常密切相关。表观遗传学研究揭示了在不改变DNA序列的前提下，通过化学修饰等方式调控基因活性的机制。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是调控染色质结构和基因转录的关键酶类。帕比司他作为一种泛HDAC抑制剂，通过干预这一表观遗传调控层面，为治疗多发性骨髓瘤提供了独特的策略。

　　一、多发性骨髓瘤的治疗现状与挑战

　　多发性骨髓瘤是一种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤。尽管近年来随着新药的不断涌现，患者的生存期已显著延长，但该病目前仍难以治愈，特别是在复发或难治的情况下，治疗选择变得非常有限。因此，探索作用机制不同于现有药物的新型疗法至关重要。

　　二、表观遗传调控与肿瘤发生

　　在细胞核内，DNA缠绕在组蛋白八聚体上形成核小体，这是染色质的基本结构单位。组蛋白尾部发生的乙酰化修饰通常与基因活跃转录相关，而去乙酰化则往往导致染色质结构致密，基因转录受到抑制。HDAC酶负责移除组蛋白上的乙酰基团。在多种恶性肿瘤中，HDAC的异常高表达或活性失调，可能导致抑癌基因沉默和促癌基因异常激活，从而促进肿瘤的发生和发展。

　　三、帕比司他的作用机制剖析

　　帕比司他能够抑制多种HDAC亚型（主要是I、II和IV类）。通过抑制HDAC活性，帕比司他增加了组蛋白（以及其他非组蛋白底物）的乙酰化水平。这种乙酰化水平的升高可以导致多种生物学效应：

　　基因表达改变：重新激活沉默的抑癌基因，同时抑制某些促癌基因或细胞周期调控基因的表达。

　　细胞周期阻滞：干扰细胞周期进程，使肿瘤细胞停滞在特定时相。

　　诱导凋亡：触发肿瘤细胞的程序性死亡通路。

　　抑制血管生成：可能影响肿瘤微环境，减少新生血管形成。

　　增强免疫原性：可能使肿瘤细胞更容易被免疫系统识别。

　　这些多重效应的叠加，共同构成了帕比司他对肿瘤细胞的杀伤作用。

　　四、临床应用场景与联合治疗

　　帕比司他获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。临床研究显示，将其与硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）和地塞米松（一种糖皮质激素）联合使用，相较于仅使用后两者，能够显著延长患者的无进展生存期。这表明帕比司他在现有的标准治疗方案基础上提供了额外的临床获益。其通常作为三联方案的一部分，用于已接受至少两种prior systemic regimens的患者。

　　五、给药特点与安全性管理

　　帕比司他采用口服胶囊剂型，但给药方式为间歇性给药（例如，每周给药三次，连用两周，休息一周，构成一个周期）。这种给药模式旨在平衡疗效与耐受性。

　　由于其作用机制广泛，帕比司他的不良反应谱也相对较宽。常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、食欲减退、发热、血小板减少、贫血等。胃肠道反应和血液学毒性是需要重点监测和管理的方面。此外，QT间期延长、心脏功能影响等心脏相关风险也需要关注。治疗必须在具备血液系统恶性肿瘤治疗经验的医师监督下进行，并需要定期监测血常规、肝肾功能、电解质平衡及心电图等。

　　六、展望与思考

　　帕比司他的成功开发和应用，拓宽了多发性骨髓瘤的治疗手段，并凸显了表观遗传调控作为抗肿瘤治疗靶点的潜力。未来的研究方向可能包括探索更优化的联合用药方案、开发选择性更高的HDAC亚型抑制剂以减少脱靶效应，以及将HDAC抑制剂应用于其他类型的血液系统恶性肿瘤乃至实体瘤。对表观遗传机制的持续深入研究，有望揭示更多可靶向的环节，为肿瘤治疗开辟新的道路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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