塞尔帕替尼/赛普替尼(Retevmo/selpercatinib)靶向RET融合的跨瘤种精准抑制

　　一、RET融合肿瘤的精准治疗盲区：传统方案的无奈与突破契机

　　RET基因融合是多种实体瘤的明确驱动因素，在非小细胞肺癌中占比约百分之一至二，在甲状腺髓样癌中高达约百分之五十，在乳头状或滤泡状甲状腺癌中占约百分之十至二十。这类融合通过异常激活RET激酶，驱动肿瘤细胞增殖与转移，但传统治疗对其束手无策——化疗客观缓解率不足百分之二十，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如卡博替尼）因抑制谱广，常引发高血压、手足综合征等严重脱靶毒性，且对脑转移灶无效。塞尔帕替尼的研发，正是瞄准RET融合这一“精准靶点”，通过高选择性抑制突破治疗僵局。

　　二、塞尔帕替尼的设计核心：RET高选择性抑制与脑渗透性优化

　　塞尔帕替尼是全球首个获批的高选择性RET抑制剂，其分子设计聚焦“精准阻断RET、最小化脱靶干扰”。与多靶点TKI不同，它通过“构象匹配”技术优先结合RET激酶域的ATP结合口袋，对RET融合的抑制活性较其他激酶（如VEGFR、EGFR、ALK）强数百倍，从源头上减少非必要信号抑制。临床前研究显示，其对RET V804M等耐药突变仍有效，且分子量小、脂溶性适中，具备优异的脑渗透能力（脑脊液药物浓度达血浆浓度的约百分之四十），为脑转移患者提供了关键优势。这种“靶点聚焦+脑穿透”的双重特性，使其区别于既往泛靶点药物，成为RET融合肿瘤的专属干预工具。

　　三、多瘤种临床实证：跨癌种的客观缓解与脑转移控制

　　塞尔帕替尼的疗效在关键Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001试验中全面验证，覆盖RET融合阳性非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌及甲状腺癌。在非小细胞肺癌中，经治患者客观缓解率达百分之六十四，中位无进展生存期十六点五个月，脑转移患者颅内客观缓解率高达百分之八十五，显著优于历史数据；在甲状腺髓样癌中，经治患者客观缓解率百分之六十九，中位缓解持续时间二十点三个月；在乳头状甲状腺癌中，经治患者客观缓解率百分之七十九，且对放射性碘难治患者同样有效。这些数据证实，其疗效不受原发瘤种影响，核心取决于RET融合状态，真正实现“异病同治”的精准医疗逻辑。

　　四、应用规范与未来挑战：基因检测前提下的个体化策略

　　塞尔帕替尼的临床应用需以严格基因检测为前提，必须通过二代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）确认RET基因融合（排除RET点突变），且仅适用于局部晚期或转移性患者。推荐剂量为二百四十毫克每日两次口服，治疗期间需监测血压（高血压发生率约百分之三十，多为一至二级，降压药可控制）、腹泻（百分之二十五）及疲劳（百分之二十），罕见间质性肺病（发生率低于百分之二）需及时干预。耐药性是长期挑战，约百分之二十患者因RET二次突变（如G810溶剂前沿突变）或旁路激活（如MET扩增）进展，目前探索联合SHP2抑制剂或MEK抑制剂的方案正在临床试验中。未来，其有望前移至一线治疗，或与免疫治疗联用增强抗肿瘤免疫应答。

　　塞尔帕替尼的出现，标志着RET融合肿瘤治疗从“泛靶点覆盖”迈入“高选择性精准抑制”阶段。它不仅通过跨瘤种疗效验证了驱动基因靶向的普适性，更以脑转移控制优势填补了既往治疗空白。作为RET抑制剂的代表，其研发逻辑为其他罕见驱动基因（如NTRK、ROS1）的靶向药物开发提供了范本，推动肿瘤精准医疗向“分子分型指导下的个体化干预”持续进阶。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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