雷德帕斯/米哚妥林(Rydapt/midostaurin)通过多靶点抑制改善急性髓系白血病

　　在急性髓系白血病和晚期系统性肥大细胞增生症的治疗中，一种可口服的多靶点激酶抑制剂，通过同时抑制FMS样酪氨酸激酶3、蛋白激酶C等多种关键信号通路，为携带特定基因突变的患者提供了重要的靶向治疗选择，并成为急性髓系白血病诱导化疗的标准辅助用药。米哚妥林是一种口服的多靶点激酶抑制剂，其主要作用靶点包括FMS样酪氨酸激酶3、蛋白激酶C、血管内皮生长因子受体等。在急性髓系白血病中，FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复突变是常见的驱动突变之一，导致该受体酪氨酸激酶组成性激活，促进白血病细胞增殖和存活。米哚妥林能够抑制突变型和野生型的FMS样酪氨酸激酶3活性。此外，通过抑制蛋白激酶C，它可能干扰细胞增殖和生存信号，并可能克服对化疗的耐药性。在晚期系统性肥大细胞增生症中，绝大多数患者携带KIT D816V突变，导致肥大细胞异常增殖和激活，米哚妥林对该突变体也具有抑制活性。

　　在急性髓系白血病中，该药物与标准柔红霉素和阿糖胞苷诱导化疗及大剂量阿糖胞苷巩固化疗联合，用于治疗新诊断的、携带FMS样酪氨酸激酶3突变的成人患者。在系统性肥大细胞增生症中，其用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增生症或肥大细胞白血病成年患者。给药方式均为每日两次口服，在急性髓系白血病中与化疗周期同步使用。关键的三期临床试验证实了其与化疗联合的价值。在新诊断的、携带FMS样酪氨酸激酶3突变的急性髓系白血病患者中，与单纯化疗相比，加用米哚妥林可显著延长无事件生存期和总生存期，死亡风险降低了23%。在晚期系统性肥大细胞增生症患者中，关键试验显示其总缓解率可达60%，中位总生存期尚未达到，中位缓解持续时间可观。常见不良反应包括恶心呕吐、黏膜炎、头痛、皮肤淤点等，骨髓抑制是其与化疗合用时需重点关注的问题。

　　在米哚妥林获批前，对于携带FMS样酪氨酸激酶3突变的急性髓系白血病患者，其预后较差，且没有针对该突变的靶向药物成为标准治疗的一部分。米哚妥林的加入，首次改善了这部分患者的生存预后，确立了其在诱导和巩固化疗期间的标准辅助地位。与另一种用于复发难治性FMS样酪氨酸激酶3突变急性髓系白血病的特异性更强的FMS样酪氨酸激酶3抑制剂相比，米哚妥林的作用谱更广，并主要用于与化疗联合的前线治疗。在晚期系统性肥大细胞增生症领域，米哚妥林是首个获批的靶向治疗药物，改变了该罕见病以往缺乏有效系统治疗药物的局面。与用于惰性系统性肥大细胞增生症的症状治疗药物（如酪氨酸激酶抑制剂）不同，米哚妥林直接针对疾病的驱动突变，旨在控制疾病进展。

　　米哚妥林的成功应用具有双重意义。在急性髓系白血病领域，它证明了在新诊断患者中，将靶向药物与传统化疗整合，可以克服特定不良预后基因突变的影响，改善长期生存，这为急性髓系白血病的治疗策略提供了重要范式。在晚期系统性肥大细胞增生症领域，它作为首个获批的疾病修饰治疗药物，为这一致命性罕见病患者带来了生存希望，并推动了针对KIT D816V突变的新药研发。米哚妥林作为多靶点药物，其成功也展示了在特定临床背景下，多靶点抑制可能比高选择性抑制更具优势。它的出现，使得对急性髓系白血病进行FMS样酪氨酸激酶3突变检测、对疑似系统性肥大细胞增生症进行KIT D816V突变检测成为常规，确保了精准治疗的落实。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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