劳拉替尼/博瑞纳(Lorlatinib)是克服多线耐药挑战的后线非小细胞肺癌强效靶向药物

　　在间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的靶向治疗序贯中，面对前代药物难以避免的耐药问题，尤其是针对脑转移和复合突变，一种具有高血脑屏障穿透能力和广谱抗耐药突变活性的新一代间变性淋巴瘤激酶抑制剂，为患者提供了强效的后线治疗选择。劳拉替尼是一种高效、可逆的第三代间变性淋巴瘤激酶/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。其分子结构经过精心设计，具有两个关键特点：一是高血脑屏障穿透性，二是对已知的多种间变性淋巴瘤激酶耐药突变（包括最常见的溶剂前沿突变）具有强大抑制活性。劳拉替尼能够有效抑制间变性淋巴瘤激酶的野生型以及多种单突变和复合突变。其高脑脊液渗透率使其对颅内病灶具有卓越的控制力。此外，它对ROS1重排也显示出活性。其作用机制是通过与间变性淋巴瘤激酶的ATP结合口袋结合，抑制其自磷酸化和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

　　该药物被批准用于治疗既往接受过至少一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂治疗的转移性间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌成人患者。这一定位明确了其在多线治疗后的重要地位。给药方式为每日一次口服。关键的二期临床试验在经多线治疗的患者中展现了卓越疗效。在既往接受过克唑替尼和至少一种其他间变性淋巴瘤激酶抑制剂治疗的患者中，劳拉替尼的客观缓解率仍达到39%，中位缓解持续时间为9.6个月。在仅接受过克唑替尼治疗的患者中，客观缓解率高达69%，中位缓解持续时间未达到。其颅内疗效尤为突出，在基线有可测量脑转移、既往接受过克唑替尼和/或其他抑制剂治疗的患者中，颅内客观缓解率可达53%-63%。常见不良反应包括高脂血症、水肿、周围神经病变、认知功能影响、情绪改变、体重增加等，其不良反应谱与其他间变性淋巴瘤激酶抑制剂有所不同，需要针对性的监测和管理。

　　在劳拉替尼上市前，对于经历一代、二代间变性淋巴瘤激酶抑制剂治疗后进展的患者，后续治疗选择有限，特别是对发生特定溶剂前沿突变或出现症状性脑转移的患者。劳拉替尼作为第三代药物，其最突出的价值在于能够有效克服前代药物最常见的耐药突变，并对脑转移具有优异活性。与二代药物相比，劳拉替尼的抗耐药突变谱更广，且颅内活性数据更为亮眼。它为后线治疗提供了强有力的“破耐药”武器，显著延长了间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者的总体治疗获益时间，并将治疗线数大大向后推进。然而，劳拉替尼自身独特的不良反应谱（如对脂代谢和中枢神经系统的影响）也需要临床医生积累管理经验。近年来，其适应症已前移至一线治疗，基于其在一线头对头研究中显示出的优于一代药物的无进展生存期和颅内控制效果。

　　劳拉替尼的研发和成功应用，是应对靶向治疗耐药问题的典范。它体现了“药物迭代”的策略：即通过分析前代药物的耐药机制，前瞻性地设计新一代药物以克服这些机制。它的出现，使得间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌成为一种可能需要多种靶向药物序贯治疗、长期管理的慢性病，显著改善了患者的总体生存期。其卓越的颅内疗效，改变了脑转移预后极差的传统观念，为这部分患者带来了新生。劳拉替尼从后线向前线的迈进，更是体现了其强大的效力。它推动了在疾病治疗初期就进行更全面的分子检测（如耐药突变检测），并促使临床医生思考最佳的用药顺序。未来，探索劳拉替尼的耐药机制以及其后的治疗策略，将是维持治疗链条持续延伸的关键。地位，并继续推动着急性髓系白血病治疗向更精准、更有效的方向发展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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