塞尔帕替尼/赛普替尼(Retevmo/selpercatinib)兼顾全身与颅内病灶的RET驱动肿瘤靶向方案

　　在多种实体瘤的发生与演进中，原癌基因RET的异常激活是一类可跨癌种驱动肿瘤的信号事件，既可由染色体易位形成融合基因，也可因点突变导致激酶组成性活化，两类改变均可不依赖外源配体而持续激发下游MAPK与PI3K/AKT通路，促使细胞无限增殖与侵袭。传统非选择性多激酶抑制剂虽可部分抑制RET，却因对其他激酶的交叉作用带来较多毒性，且对脑转移灶渗透不足。塞尔帕替尼的研发，正是基于针对RET激酶实现高选择性且具良好中枢神经系统渗透的设计理念，其目标是在保留正常细胞功能的前提下，对RET驱动信号实施强效且持久的封锁。

　　RET激酶横跨细胞膜，其胞内酪氨酸激酶域在融合或突变状态下可自动磷酸化并招募信号分子，推动细胞周期进展与抗凋亡程序。塞尔帕替尼是一种口服的高选择性RET抑制剂，可特异性结合RET激酶域的活性构象，阻断ATP结合与下游信号传导，不仅对常见的RET融合（如KIF5B‑RET、CCDC6‑RET）保持高效抑制，还对RET点突变（如M918T）同样有效。分子结构经过优化，提高了脂溶性与血脑屏障穿透率，使药物在脑组织中达到有效浓度，这一特性在理论上可弥补既往药物在颅内病灶控制上的不足。国外药品管理机构依据在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变阳性甲状腺髓样癌及放射性碘难治性甲状腺癌中的临床试验数据，批准其用于相应适应证的成人患者，我国药品审评部门也在参考国际研究及专家共识的基础上，将其纳入跨癌种的靶向治疗选择。

　　临床引入该药需以明确的分子诊断与癌种评估为前提，通常适用于经组织或液体活检确认存在RET融合（多见于非小细胞肺癌）或RET突变（多见于甲状腺髓样癌、甲状腺癌）的晚期患者，且既往未接受过高选择性RET抑制剂治疗。使用过程中，较常见的现象包括高血压、口干、腹泻、疲乏与肝功能指标升高，部分病例会出现皮疹或QT间期延长，因此在治疗启动前应评估心血管与肝功能基础，并在疗程中定期监测血压、心电图、肝酶与RET相关病灶变化，必要时调整剂量或暂缓用药。国际肿瘤学研究组织的指导意见提到，塞尔帕替尼的优势在于高选择性抑制与良好CNS渗透，可在全身与颅内双重控制病情，但这种增强的活性也伴随需警惕心血管与肝毒性的动态变化，尤其是对老年或合并高血压、慢性肝病的患者需更为审慎。

　　从治疗策略的演进来看，塞尔帕替尼的意义不仅在于提供了一条跨癌种的RET驱动信号精准封锁路径，更在于它引导临床从广谱多激酶抑制走向对单一驱动基因的深度抑制，从而在肿瘤控制与全身安全性之间建立更优平衡。在精准肿瘤学的框架下，这一升级要求临床在患者初诊及耐药阶段即完成RET融合或突变状态的再评估，并依据脑转移风险与耐受性在合适时机引入高选择性抑制剂，而非将其作为所有实体瘤的通用方案。在医疗政策与药物可及性层面，将RET抑制剂与分子检测、脑影像随访及不良反应管理支持体系统筹规划，有助于形成从检测到治疗的闭环，减少因信息割裂或支持不足造成的疗效折损。与此同时，多学科团队需建立针对心血管与肝毒性的跨专科随访机制，确保患者在治疗过程中一旦出现风险信号，就能迅速获得干预，从而维持治疗的连续性与安全性。对患者而言，理解该药的作用靶点与适用范围，明确它并非适用于所有实体瘤或RET野生型肿瘤，而是专为RET融合或突变且需中枢渗透与高选择性抑制的病例设计，是形成合理预期并配合长期监测的重要基础。

　　塞尔帕替尼以高选择性RET抑制与良好中枢渗透的特性，为RET融合阳性非小细胞肺癌及RET突变阳性甲状腺癌患者提供了在全身与颅内同步施压的途径，其价值在于与既往多激酶抑制剂形成机制互补，延缓耐药并改善脑转移控制。要在临床实践中充分实现这一目标，需在突变与风险精准筛选基础上，在严密的心血管与肝功能监测下施行个体化给药，并将其有机融入以患者长期安全与生活质量为核心的精准肿瘤管理体系，如此方能在控制肿瘤的同时，维系整体耐受与生命质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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