信倍立/阿思尼布(Scemblix/Asciminib)治疗特定慢性髓系白血病患者

　　阿西米尼布于2021年获得批准，是一种口服的变构抑制剂，用于治疗既往接受过两种或以上酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期成人患者，以及携带T315I突变的慢性髓系白血病慢性期成人患者，为那些对现有疗法耐药或不耐受的难治性患者提供了新机制的治疗方案。慢性髓系白血病的发生与BCR-ABL1融合基因编码的组成性活化酪氨酸激酶密切相关，传统的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂通过结合该激酶的ATP结合口袋来抑制其活性，但耐药性问题，特别是T315I等“守门员”突变，常常导致治疗失败。阿西米尼的作用机制独辟蹊径，它不竞争ATP结合位点，而是作为一种变构抑制剂，特异性靶向BCR-ABL1激酶的肉豆蔻酰口袋，这是维持激酶处于非活性构象的关键调节位点。通过与肉豆蔻酰口袋结合，阿西米尼能将BCR-ABL1稳定在无活性的构象，从而抑制其激酶活性，这种作用方式使其对大多数ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂耐药的突变，包括T315I突变，依然有效。

　　阿西米尼布主要适用于两类难治性慢性髓系白血病慢性期患者：一是既往已使用过至少两种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂后疾病仍进展或不耐受的患者；二是检测到T315I突变的患者。推荐剂量为每日两次，每次80毫克，口服给药。在一项关键的临床试验中，针对既往接受过两种或以上酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，阿西米尼治疗24周时的主要细胞遗传学缓解率达到25.5%，显示出对多重耐药患者的显著疗效。而对于携带T315I突变的患者，其疗效更具突破性，因为此类突变对除第三代药物普纳替尼外的几乎所有传统酪氨酸激酶抑制剂均耐药，而阿西米尼为这部分患者提供了新的有效选择。与传统的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂相比，阿西米尼的作用靶点不同，因此其耐药谱也不同，与现有药物无交叉耐药，为治疗序列提供了有价值的后续选项。其不良反应谱也因作用机制不同而有所差异。

　　阿西米尼的安全性特征与其他酪氨酸激酶抑制剂有部分重叠，但也有其特点。最常见的不良反应包括上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、皮疹和腹泻等。需要特别关注的严重不良反应包括心血管相关事件，如动脉闭塞、心力衰竭等，以及胰腺炎和高血压。治疗前及治疗期间需要密切监测心血管健康状况、血脂、胰腺酶和血压。

       尽管存在这些潜在风险，但对于那些经历多次酪氨酸激酶抑制剂治疗失败、特别是存在T315I这类棘手突变的慢性髓系白血病患者，阿西米尼的出现无疑是一个重要的进展。它通过变构抑制这一创新机制，克服了传统ATP竞争性抑制剂的常见耐药问题，为维持疾病的深度缓解、避免向加速期或急变期进展提供了强有力的新工具。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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