索托拉西布/索托雷塞(amg510/Sotorasib)靶向KRAS G12C克服非小细胞肺癌耐药

　　KRAS蛋白是细胞内关键的信号传导开关，其G12C点突变会导致该蛋白持续处于与鸟苷三磷酸结合的活化状态，驱动肿瘤细胞异常增殖。索托拉西布是一种口服、高选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，其作用机制代表了靶向传统“不可成药”靶点KRAS的重大突破。长期以来，由于KRAS蛋白表面缺乏明显的药物结合口袋，针对它的靶向药物开发异常艰难。索托拉西布通过共价结合KRAS G12C突变蛋白上一个独特的变构口袋，将其锁定在非活性的鸟苷二磷酸结合构象，从而阻断下游致癌信号的传导，实现对携带该特定突变肿瘤细胞的精准打击。

　　索托拉西布被批准用于治疗既往接受过至少一种全身性治疗的、经检测确认携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。在关键临床研究中，对于经过大量前期治疗的KRAS G12C突变阳性患者，索托拉西布单药治疗显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和疾病控制率。常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲劳、肝酶升高、肌肉骨骼疼痛和咳嗽。肝毒性和间质性肺病/肺炎是潜在的严重风险，需定期监测。此外，其疗效可能受到共突变等因素影响，耐药问题仍需探索。

　　在非小细胞肺癌的精准治疗中，KRAS G12C曾是最常见却无药可用的驱动突变之一。索托拉西布与阿达格拉西布作为首批获批的KRAS G12C抑制剂，彻底改变了这一患者群体的治疗前景。相比传统化疗，这类药物为存在特定基因突变的患者提供了疗效更优、更具针对性的选择。索托拉西布的获批，使得对晚期非小细胞肺癌患者进行包括KRAS在内的全面基因检测变得至关重要。其临床应用需关注肝功能、肺部症状并积极管理胃肠道不良反应。虽然为患者带来了新希望，但最佳应用策略（如联合治疗）和克服耐药仍是未来研究重点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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