塞利尼索/希维奥(Selinexor/Xpovio)在复发难治性多发性骨髓瘤中的蛋白稳态重建突破

　　多发性骨髓瘤是浆细胞异常增殖导致的血液系统恶性肿瘤，蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂的广泛应用显著延长了患者生存，但几乎所有的患者最终都会对现有疗法产生耐药。复发难治性病例中，多条促生存信号通路的共同激活与核质转运的异常加剧了治疗难度，塞利尼索（Selinexor）的研发，旨在通过创新性地抑制核输出蛋白XPO1，重建肿瘤细胞的蛋白稳态与凋亡敏感性，从而逆转耐药。

　　细胞核与细胞质之间的物质运输通过核孔复合体进行，XPO1（Exportin-1）是关键的核输出受体，负责将包括肿瘤抑制蛋白（如p53、FOXO）、生长调节蛋白在内的超过二百种蛋白从细胞核运至细胞质。在多发性骨髓瘤中，XPO1的过度表达导致这些抑癌蛋白在细胞核内浓度不足，其转录活性丧失，而促癌蛋白（如c-Myc、Bcl-2）的mRNA输出增加，共同驱动肿瘤细胞增殖与耐药。塞利尼索通过共价结合XPO1的Cys528位点，不可逆地阻断其底物结合沟槽，强制抑癌蛋白在核内滞留并激活其功能。

　　塞利尼索是一种口服小分子XPO1抑制剂，其结构中的水飞蓟宾类似物赋予了高选择性。药代动力学研究显示，每周两次给药方案（80mg与100mg）下，其血药浓度可有效抑制超过百分之八十的XPO1功能，半衰期约六至八小时。药物在骨髓等靶组织中分布良好，其作用不依赖于常见的耐药机制（如蛋白酶体活性改变、免疫调节剂靶点突变），为后线治疗提供了独特的非交叉耐药选择。

　　临床试验数据是验证塞利尼索治疗复发难治性多发性骨髓瘤价值的基石。在关键性Ⅱb期STORM研究中，纳入一百二十二例对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗CD38单克隆抗体均耐药的难治性患者。采用塞利尼索联合低剂量地塞米松方案治疗，结果显示：总缓解率达百分之二十六点二，中位缓解持续时间为四点四个月；在预后极差的“五重耐药”（对上述三类药物及两类化疗药均耐药）亚组中，仍观察到百分之二十一的缓解率。基于此，Ⅲ期BOSTON研究进一步证实了其联合硼替佐米及地塞米松的疗效，该方案中位无进展生存期达十三点九个月，优于对照组的九点五个月。安全性方面，最常见≥3级不良反应为血小板减少（发生率百分之六十一）、中性粒细胞减少（百分之二十一）及低钠血症（百分之二十二），多数可通过支持治疗、剂量调整及停药恢复。

　　塞利尼索的临床定位聚焦于既往接受过至少四线治疗且对多种药物（包括两类蛋白酶体抑制剂、两类免疫调节剂及一种抗CD38单抗）耐药的复发难治性多发性骨髓瘤成人患者。其核心价值在于提供了一种全新作用机制的“核质转运阻断”疗法，直接作用于肿瘤细胞的蛋白稳态调控中心。临床使用前需评估血细胞计数、电解质及营养状态，治疗期间需密切监测血常规、血钠及消化道反应，并积极预防恶心、呕吐等不良反应。

　　塞利尼索的成功应用，不仅为难治性骨髓瘤患者带来了新的治疗选择，也验证了“核输出抑制”作为肿瘤治疗新靶点的可行性。其作用机制也为其他依赖XPO1过表达的血液及实体肿瘤的联合治疗策略开辟了新的研究方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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