Daraxonrasib(RMC-6236)在KRAS驱动肿瘤中的广谱干预范式探索

　　KRAS靶向治疗的演进，经历了从“不可成药”的悲观定论，到针对G12C突变的首个共价抑制剂成功破冰。然而，KRAS G12D、G12V等其他高频突变亚型，以及G12C抑制剂的原发与继发耐药，构成了新的治疗前沿。Daraxonrasib的早期临床研究，标志着策略的再次跃迁——从针对单一突变亚型的“精确制导”，迈向旨在广泛抑制多种活性态KRAS突变蛋白的“泛突变体压制”，这为更广泛的KRAS驱动肿瘤患者带来了新的干预可能。

　　实现从“单体狙击”到“多靶压制”的策略转换，其基础在于对KRAS蛋白活性构象的全新理解。传统G12C抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）属于“RAS(OFF)”抑制剂，它们特异性地结合并稳定KRAS G12C蛋白的失活状态。而包括G12D、G12V在内的多种其他KRAS突变，其蛋白表面缺乏类似的、可用于共价结合的“弱点”。Daraxonrasib采用的是一种革命性的“RAS(ON)”抑制策略。它被设计为能够高选择性、高亲和力地结合于处于GTP结合状态的活性KRAS蛋白，即“RAS(ON)”状态。通过与活性KRAS的Switch-II口袋结合，Daraxonrasib可同时阻断KRAS G12D、G12V、G12C、G12A、G12S、G12R及G13D等多种突变体与其效应蛋白的相互作用，从而广泛抑制下游信号传导，且不依赖特定的可共价结合的半胱氨酸残基。

　　这种创新策略的初步临床验证，来源于其首次人体试验的早期数据。在2023年欧洲肿瘤内科学会大会上公布的I/II期临床试验（NCT05379985）初步结果显示，Daraxonrasib在携带多种KRAS G12X突变（包括G12D、G12V、G12R、G12C、G12A等）的晚期实体瘤患者中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在可评估疗效的患者中，观察到了明确的肿瘤缩小，疾病控制率显著。尤为关键的是，其在KRAS G12D突变患者（特别是在胰腺导管腺癌和结直肠癌中高发）中观察到的应答信号，为这一长期缺乏靶向治疗选项的最大亚群带来了直接希望。同时，在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗并进展的患者中也观察到了治疗反应，提示其可能克服由“RAS(OFF)”抑制剂引发的某些耐药机制。安全性方面，早期数据显示其耐受性可管理，常见治疗相关不良事件包括恶心、呕吐、腹泻和疲劳，多数为1-2级。

　　Daraxonrasib的口服剂型与初步的药代动力学特征，为其临床开发提供了便利。目前的研究正在探索其最佳生物剂量、推荐二期剂量，并不断扩展在更多KRAS G12X突变肿瘤类型中的队列。与所有开创性疗法一样，其长期安全性、最佳给药方案以及确证性疗效仍需后续大规模临床研究确定。然而，其早期活性信号已强有力地验证了“RAS(ON)”抑制这一平台的可行性。

　　基于现有的概念验证数据，Daraxonrasib的潜在临床定位，是成为一种适用于多种KRAS G12X突变（不限G12C）的晚期实体瘤的广谱口服靶向治疗选择。其最直接的价值在于，有望覆盖那些因突变亚型特殊而无法从现有KRAS抑制剂中获益的患者，特别是KRAS G12D突变患者。未来的临床开发路径将至关重要，包括明确其在各突变亚型及癌种中的疗效差异、探索其与上下游通路抑制剂（如SHP2抑制剂、EGFR抗体、免疫疗法）的联合潜力，以及系统研究其耐药机制。

　　Daraxonrasib的研究进展，不仅代表着KRAS靶向药物库的进一步扩充，更象征着对“不可成药”靶点的征服进入了一个新的战略阶段：从寻找针对特定突变氨基酸的“钥匙”，发展到设计能够锁定多种突变蛋白共同活性构象的“万能钳”。它推动了肿瘤学界以更系统、更分层的视角看待KRAS突变家族，并为最终实现“不限癌种”的KRAS驱动肿瘤精准拦截奠定了又一块关键基石。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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