吡托替尼/匹妥布替尼(Jaypirca/pirtobrutinib)是BTK抑制剂耐药后的接力治疗者

　　吡托布鲁替尼作为一种口服的、高选择性、非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，专为既往接受过至少二线系统治疗（包括共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤成年患者设计，其核心价值在于能够克服共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂因靶点突变或其他机制导致的耐药问题，为这条重要的靶向治疗路径失败后的患者提供了有效的后续治疗选择。其作用机制的关键在于“非共价”和“可逆性”结合的特性。早期的共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂通过与布鲁顿酪氨酸激酶蛋白活性位点中的特定半胱氨酸残基形成不可逆的共价键结合，从而持续抑制其活性。然而，肿瘤细胞可通过该半胱氨酸残基发生突变等方式，使共价抑制剂无法有效结合，导致临床耐药。吡托布鲁替尼则不同，它不依赖与这个半胱氨酸残基结合，而是通过非共价、可逆的方式与布鲁顿酪氨酸激酶的特定区域结合，因此即使在该半胱氨酸残基发生突变的情况下，仍然能够有效抑制布鲁顿酪氨酸激酶的活性，恢复对肿瘤生长的控制。

　　患者每日口服一次吡托布鲁替尼，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。关键的临床试验数据证实了其在共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂经治患者中的显著疗效。在一项针对复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的研究中，这些患者既往均接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗，吡托布鲁替尼治疗的客观缓解率达到百分之五十。在缓解的患者中，中位缓解持续时间为八点三个月。更值得注意的是，无论患者既往对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的治疗反应如何，或是否存在布鲁顿酪氨酸激酶基因突变，吡托布鲁替尼均能观察到抗肿瘤活性，这支持了其克服多种耐药机制的能力。吡托布鲁替尼的耐受性总体良好，常见的不良反应包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、咳嗽和发热等。由于其作用机制不涉及不可逆的共价结合，其对血小板和免疫细胞的脱靶效应可能有所不同，感染和出血是需要关注的风险，但特定不良反应如心房颤动的发生率似乎低于某些共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

　　在布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的发展历程中，吡托布鲁替尼代表了一个重要的迭代。以伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼为代表的共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂彻底改变了B细胞淋巴瘤的治疗，但耐药问题限制了其长期获益。吡托布鲁替尼作为新一代非共价抑制剂，其研发初衷正是为了解决这一临床痛点。与共价抑制剂相比，吡托布鲁替尼的作用机制赋予了其对多种耐药突变的有效性，为共价抑制剂治疗失败的患者提供了明确的续贯治疗路径。同时，其每日一次给药和潜在不同的不良反应谱，也可能为部分患者带来治疗体验的优化。当然，对吡托布鲁替尼自身的耐药机制研究已经开始，这将指导未来进一步的药物开发。它的出现，使得布鲁顿酪氨酸激酶靶向治疗从“一次性使用”走向了“序贯接力”，延长了靶向治疗的总获益时间。

　　吡托布鲁替尼的获批与应用，不仅为套细胞淋巴瘤患者带来了新的希望，其适应症正在向其他B细胞恶性肿瘤扩展，如慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等，同样在共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂耐药的患者中显示出前景。未来，探索吡托布鲁替尼用于更前线治疗，或与其他作用机制药物（如BCL-2抑制剂、免疫调节剂）联合使用以延缓或防止耐药发生，是极具吸引力的研究方向。对于历经多线治疗、尤其对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂耐药的复发/难治性套细胞淋巴瘤患者而言，吡托布鲁替尼犹如一把精心设计的新钥匙，能够打开因锁芯（半胱氨酸残基）损坏而无法被旧钥匙打开的分子锁，重新激活布鲁顿酪氨酸激酶抑制这一强大的抗肿瘤机制。它成功接过了共价抑制剂的“接力棒”，为患者在靶向治疗的道路上继续前行提供了关键的动力，是B细胞淋巴瘤治疗领域精准克服耐药的重要里程碑。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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