Daraxonrasib(RMC-6236)如何改写KRAS突变肿瘤治疗史?

　　在肿瘤靶向治疗的探索历程中，KRAS基因长期被视为“不可成药”的堡垒。其蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物易于结合的口袋，且突变亚型多样（如G12C、G12D、G12V等），使得针对单一突变的设计难以惠及广泛患者。然而，Daraxonrasib（研发代号RMC-6236）的出现，正以其革命性的“泛KRAS抑制”策略，冲击着这一固有认知，为携带多种常见KRAS突变的实体瘤患者点燃了新的希望之火。

　　战略创新：从“精准点射”到“广泛覆盖”的机制跃迁

　　与传统KRAS G12C抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）仅针对单一突变位点不同，Daraxonrasib采用了一种更富雄心的设计逻辑。它是一款首创的、口服的RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂。其核心机制在于，能够同时与突变型KRAS蛋白、细胞伴侣蛋白亲环素A形成稳定的三分子复合物。

　　这一设计的精妙之处在于：

　　1.靶向共性，而非个性：它不直接强攻突变位点本身，而是利用突变型KRAS（处于活性“GTP结合”状态）与亲环素A结合的共有依赖性，实现了对多种KRAS突变体（包括G12A/C/D/V/R，G13C/D，Q61H/L/R等）的广泛抑制。

　　2.诱导“功能性降解”：形成的三复合物将突变型KRAS“禁锢”在细胞内，阻断了其与下游效应器的信号传导，并促使被隔离的KRAS蛋白通过蛋白酶体途径降解，从而实现深度和持久的通路抑制。

　　3.克服G12C抑制剂耐药：临床前研究显示，它对因次级突变（如Y96D）或旁路激活导致的对G12C抑制剂耐药的模型仍然有效，提供了潜在的后续治疗选择。

　　早期临床曙光：展现广泛而深刻的抗肿瘤活性

　　目前，Daraxonrasib正处于早期临床开发阶段，但已公布的初步数据令人瞩目。一项首次人体试验的早期结果显示，在既往接受过大量治疗的、携带多种KRAS突变的晚期实体瘤患者（包括胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等）中，Daraxonrasib单药治疗展现了鼓舞人心的抗肿瘤活性。

　　在可评估的患者中，观察到了客观的肿瘤缩小，疾病控制率令人印象深刻。尤其值得注意的是，其在KRAS G12D突变的胰腺癌患者——一个长期缺乏有效靶向疗法、预后极差的群体——中，产生了已验证的部分缓解，这被视为一项重大突破。这些早期信号强有力地验证了其“泛KRAS抑制”策略的可行性。

　　挑战与平衡：疗效伴随的独特安全性考量

　　如同所有开创性的疗法，Daraxonrasib在带来强劲疗效信号的同时，也呈现出需要精细管理的副作用谱。其最常见的不良反应主要与对野生型KRAS信号一定程度的抑制以及强大的通路阻断效应相关，包括：

　　•胃肠道毒性：恶心、呕吐、腹泻是频发事件，部分患者可能出现较严重的腹泻，需要积极的预防性用药和支持治疗。

　　•皮肤反应：皮疹的发生率较高，通常表现为斑丘疹，严重时可能需剂量调整或暂停用药。

　　•血液学毒性：观察到贫血、血小板减少等，需定期监测血常规。

　　这些副作用大多数可通过剂量优化、对症支持治疗以及积极的患者教育得到管理。研究正在探索最佳的给药方案（如间断给药）以在疗效和耐受性之间取得最佳平衡。

　　未来展望：重塑格局的潜力与联合探索

　　Daraxonrasib的登场，可能从根本上改变KRAS突变肿瘤的治疗范式。它不再将患者按细微的突变亚型分割，而是有望将具有共同致癌驱动因素（多种KRAS突变）的庞大患者群体汇聚到同一把治疗“伞”下。

　　其未来的发展方向极具想象空间：

　　1.单药拓展：在更多KRAS突变瘤种（如G12D突变结直肠癌）中验证疗效，并探索向前线治疗推进。

　　2.联合增效：临床研究正在积极探索其与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂、MEK抑制剂等的联合策略，旨在克服适应性耐药、诱导更深的缓解。

　　3.定义新标准：有潜力成为KRAS G12D等多种非G12C突变的首个靶向疗法，填补巨大的临床空白。

　　Daraxonrasib（RMC-6236）不仅仅是一款新药，它更代表了一种突破“不可成药”靶点思维定式的全新战略。它用“泛突变体抑制”的巧思，尝试为最广泛的KRAS突变患者群体提供解决方案。虽然前路仍需更多临床数据铺就，但其早期展现的潜力已足以让医学界和患者为之振奋。它昭示着，对KRAS这个“癌症之王”核心驱动力的围攻，正在进入一个范围更广、层次更深的新阶段。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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