毕太维/康奈菲尼(Braftovi)成为黑色素瘤联合治疗的精准组件

　　康奈非尼作为一种高选择性的BRAF激酶口服抑制剂，其本身作为单药治疗BRAF V600突变阳性黑色素瘤的活性有限，但其与MEK抑制剂比美替尼组成的固定剂量联合方案，经批准用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，代表了BRAF突变黑色素瘤靶向治疗的重要策略演进，通过同时阻断丝裂原活化蛋白激酶通路上的两个关键节点，旨在实现更强效、更持久的疾病控制，并延迟或克服单药BRAF抑制剂的获得性耐药。在黑色素瘤中，BRAF V600突变导致丝裂原活化蛋白激酶信号通路持续活化，驱动肿瘤生长，而康奈非尼正是针对这一明确的驱动靶点。

　　从治疗原理上剖析，康奈菲尼联合比美替尼的方案体现了对丝裂原活化蛋白激酶通路的双重垂直抑制。康奈非尼直接抑制突变的BRAF V600激酶活性，阻断其下游信号传递。然而，单用BRAF抑制剂可能导致上游或平行的信号反馈激活，或促使肿瘤细胞通过激活MEK（BRAF的直接下游分子）等旁路产生耐药。比美替尼作为一种MEK抑制剂，则能进一步阻断BRAF下游的信号传导。两者联合使用，可以产生更强的通路抑制作用，更彻底地关闭驱动肿瘤生长的关键信号，从而获得更高的缓解率和更长的缓解持续时间，同时，这种组合还能减少单用BRAF抑制剂可能引发的paradoxical activation（反常激活）导致的一些皮肤不良反应（如鳞状细胞癌）。该联合方案专用于经检测确认为BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

　　康奈菲尼与比美替尼联合使用时，有固定的剂量和给药方案。康奈非尼每日一次口服，比美替尼每日两次口服，均需整片吞服。在功能药效方面，关键临床试验数据充分证明了该联合方案的优越性。与单用维莫非尼（另一种BRAF抑制剂）相比，康奈非尼联合比美替尼治疗显著延长了患者的无进展生存期和总生存期。联合方案的中位无进展生存期和中位总生存期均优于单药治疗组。客观缓解率也显著提高，且完全缓解的患者比例更高。这些数据确立了该联合方案作为BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤一线标准靶向治疗之一的地位。

　　与其他BRAF/MEK抑制剂联合方案相比，康奈非尼联合比美替尼方案是重要的治疗选择之一。目前临床上还有达拉非尼联合曲美替尼、维莫非尼联合考比替尼等方案。不同的BRAF抑制剂在分子结构、对BRAF突变体的选择性、药代动力学特性上存在差异。在头对头比较康奈非尼联合比美替尼与维莫非尼联合考比替尼的试验中，前者在无进展生存期和总生存期方面显示出统计学上的优势。当然，联合治疗的不良反应需要综合管理，常见的有疲劳、恶心、腹泻、呕吐、关节痛、发热等，此外还需特别关注眼毒性（如葡萄膜炎、视网膜病变）、心肌病、静脉血栓栓塞等潜在严重不良反应，需定期监测。总体而言，康奈非尼与比美替尼的联合，通过协同阻断丝裂原活化蛋白激酶通路，为BRAF突变黑色素瘤患者提供了高效的双靶向治疗选择，是晚期黑色素瘤精准治疗时代的关键组成部分。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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