曲美替尼/迈吉宁(Trametinib)确立BRAF V600突变肿瘤一线治疗新标准

　　在针对BRAF V600突变阳性肿瘤的靶向治疗发展历程中，单药BRAF抑制剂的应用曾迅速遭遇瓶颈。以维莫非尼为代表的药物虽能快速诱导肿瘤退缩，但其疗效中位持续时间往往不足一年，大多数患者因获得性耐药而面临疾病再次进展。深入研究发现，这种耐药常源于MAPK信号通路的反馈性再激活或旁路代偿。曲美替尼（Trametinib，商品名迈吉宁/MEKINIST）的研发，标志着治疗策略从单一节点打击转向上下游协同阻断的根本性转变。作为高选择性MEK1/2抑制剂，其核心价值并非独立成药，而是通过与BRAF抑制剂（如达拉非尼）构建机制性互补的联合方案，实现对MAPK通路更彻底、更持久的信号封锁，从而将BRAF突变肿瘤的治疗从“短暂缓解”推进到“长期控制”的新阶段。

　　MAPK通路是调控细胞增殖与存活的核心信号轴之一。BRAF V600突变使其处于持续激活状态，驱动肿瘤生长。第一代BRAF抑制剂直接靶向突变的BRAF蛋白，能迅速降低下游ERK的磷酸化水平，初期疗效显著。然而，肿瘤细胞通过上调受体酪氨酸激酶（如EGFR、IGF1R）或激活替代分子（如CRAF、COT），导致MEK-ERK信号在短期内重新恢复，甚至在某些组织中引发“矛盾激活”，促使新的皮肤病变产生。这种适应性反馈和旁路激活，使得单一节点的抑制难以持久。因此，同时抑制该通路中两个关键且连续的激酶——BRAF和MEK，理论上能产生更强的抗肿瘤效应并延缓耐药。曲美替尼作为下游的MEK抑制剂，正是这一联合策略中不可或缺的组成部分。

　　MEK（MAPK/ERK激酶）是RAF蛋白（包括BRAF）的直接且唯一的下游底物，负责磷酸化并激活ERK。曲美替尼是一种变构、非ATP竞争性的MEK1/2高选择性抑制剂。它与MEK激酶结构域中的一个独特口袋结合，将其锁定在非活性构象，从而阻止其对ERK的磷酸化。当与BRAF抑制剂达拉非尼联合使用时，能够从上游（BRAF）和下游（MEK）同时“夹击”MAPK通路。这种双重阻断产生了多方面的协同效应：首先，它增强并延长了对ERK活性的抑制深度；其次，它减少了因单纯BRAF抑制引发的反馈性MEK激活；最后，它显著降低了BRAF抑制剂单药治疗时常见的“矛盾激活”风险（如皮肤鳞状细胞癌的发生率）。

　　关键性III期临床试验（如COMBI-d和COMBI-v）彻底改变了BRAF V600突变晚期黑色素瘤的治疗标准。与达拉非尼单药或维莫非尼单药相比，达拉非尼联合曲美替尼（D+T方案）将中位无进展生存期从大约七个月显著延长至超过十一个月，客观缓解率从约百分之五十提升至超过百分之七十。更重要的长期随访数据显示，联合治疗组的五年生存率接近百分之三十五，远高于历史单药数据。这一疗效优势随后在BRAF V600突变非小细胞肺癌中也得到证实，D+T方案成为该人群重要的靶向治疗选择。此外，联合方案对脑转移病灶也显示出明确活性，破解了单药治疗颅内控制不佳的难题。

　　联合方案的卓越疗效伴随着需要系统管理的特定毒性谱。常见不良反应是两种药物效应的叠加或协同结果，主要包括：

　　•发热：最为常见，可能与细胞因子释放有关，可通过解热镇痛药预防和管理。

　　•皮肤毒性：如皮疹、光敏性，与MEK抑制相关；BRAF抑制剂单药相关的皮肤鳞状细胞癌风险在联合时显著降低。

　　•眼部毒性：包括视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离等，需定期进行眼科检查。

　　•心脏毒性：如左心室射血分数下降、高血压等。

　　成功应用该方案的关键在于对毒性的主动预防、早期识别和积极干预。治疗前需进行基线评估（如心脏超声、眼科检查），治疗中进行定期监测，并对特定毒性（如发热、高血压）制定标准化的处理流程（如暂停用药、剂量调整、对症治疗）。大多数毒性可通过暂停用药、剂量调整和对症支持得到控制，从而保障患者能够耐受长期治疗。

　　目前，D+T联合方案已成为BRAF V600突变晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌的一线标准治疗选择。其应用已从晚期治疗拓展至术后辅助治疗领域，用于III期已切除的黑色素瘤患者，显著降低复发风险。治疗前必须通过经过验证的方法（如PCR或NGS）明确BRAF V600突变状态。

　　未来的研究方向聚焦于克服联合治疗后的获得性耐药（涉及MAPK通路再激活或PI3K/AKT等旁路信号上调）、探索其与免疫检查点抑制剂等其他疗法的联合应用，以及评估其在更多BRAF突变瘤种（如甲状腺癌、结直肠癌等）中的价值。曲美替尼的成功，印证了在精准肿瘤治疗中，针对致癌信号网络的“组合拳”策略往往优于“单点突破”，为其他通路驱动肿瘤的联合靶向治疗提供了经典范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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