塞普替尼/塞尔帕替尼(Retevmo/selpercatinib)有效穿透血脑屏障实现颅内病灶控制

　　在多种实体瘤中，RET（转染重排）基因的融合或激活突变可作为独立的致癌驱动因素。这类改变见于约1%至2%的非小细胞肺癌、10%至20%的乳头状甲状腺癌以及绝大多数晚期甲状腺髓样癌。传统多靶点酪氨酸激酶抑制剂虽对部分RET阳性肿瘤有一定作用，但因对VEGFR等非靶点激酶抑制较强，常导致高血压、手足综合征等脱靶毒性，限制了治疗强度与持续时间。塞普替尼的开发聚焦于高度选择性抑制RET激酶，对其他激酶的抑制活性显著降低，从而在提升疗效的同时改善耐受性。

　　该药物分子结构经过优化，能有效结合野生型RET及多种获得性耐药突变体（如V804M、G810R等），阻断其下游MAPK和PI3K-AKT信号传导。临床研究显示，在RET融合阳性的非小细胞肺癌患者中，无论是否接受过既往治疗，塞普替尼均诱导高比例的客观缓解；在甲状腺髓样癌中，携带RET M918T突变的患者亦表现出显著反应。尤为突出的是其中枢神经系统穿透能力：脑脊液药物浓度可达稳态血浆浓度的一半以上，在伴脑转移的患者中，颅内客观缓解率超过百分之八十，使中枢转移不再构成治疗盲区。

　　给药采用体重分层策略：体重低于50公斤者每日两次120毫克，50公斤及以上者为每日两次160毫克，建议随餐服用以提高生物利用度并减少胃肠道不适。起效迅速，多数患者在治疗开始后4至6周内即观察到症状减轻或影像学改善。疗效评估每6至8周进行一次，同时可结合循环肿瘤DNA动态监测RET突变负荷，作为早期疗效预测或耐药预警的辅助手段。

　　安全性方面，塞普替尼的不良反应谱明显区别于多靶点TKI。最常见不良反应包括口干、腹泻、高血压、肝酶升高及乏力，多为轻至中度。三级及以上毒性发生率较低，其中高血压需常规监测并及时干预；肝毒性通常无症状，定期检测转氨酶即可管理。QT间期延长偶见，建议基线及治疗期间行心电图检查，尤其在合并电解质紊乱时。总体因不良反应导致的停药率低于百分之十，支持长期治疗。

　　塞普替尼的应用标志着RET驱动肿瘤进入精准靶向时代。它不仅提供了高效、耐受的治疗选择，更推动了分子检测在常规诊疗中的普及。对于携带RET异常的患者，无论初治或经多线治疗失败，该药均可能带来深度缓解与生活质量改善。随着对耐药机制的深入理解，未来或可基于继发突变类型序贯使用新一代抑制剂，进一步延长疾病控制时间。在驱动基因导向的肿瘤治疗体系中，塞普替尼代表了从“广谱压制”向“精准干预”的关键演进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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