吡托替尼/匹妥布替尼(LuciPirto/pirtobrutinib)突破BTK抑制剂耐药困境的第三代创新药物

　　匹妥布替尼（Pirtobrutinib）是一种非共价、可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，于2023年1月27日获得美国食品药品监督管理局加速批准上市，用于治疗既往接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤成人患者。2023年12月1日，该药物进一步获批用于治疗既往接受过至少两种疗法（包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤成人患者。作为全球首款且唯一获批的非共价BTK抑制剂，吡托布鲁替尼为BTK抑制剂耐药患者带来了新的治疗希望。

　　吡托布鲁替尼的作用机制具有革命性创新。与第一代和第二代BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼）采用共价、不可逆结合方式不同，吡托布鲁替尼通过与BTK蛋白产生氢键结合，形成可逆性抑制。这种独特的结合方式使其能够克服BTK C481位点突变导致的耐药问题，该突变是BTK抑制剂耐药的主要机制之一。此外，吡托布鲁替尼的选择性更强，对BTK的亲和力是既往BTK抑制剂的约100倍，脱靶效应更少，安全性更优。药物通过抑制BTK激酶活性，阻断B细胞受体信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，从而发挥抗肿瘤作用。

　　在适应症方面，吡托布鲁替尼主要用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）以及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。套细胞淋巴瘤是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的6%-8%，中位发病年龄约65岁，具有侵袭性强、预后差的特点。慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤是惰性B细胞恶性肿瘤，好发于老年人，中位发病年龄约72岁。吡托布鲁替尼的推荐剂量为每日口服200mg，整片吞服，可与食物同服或空腹服用。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

　　疗效数据显示，在BRUIN临床研究中，120例接受吡托布鲁替尼治疗的套细胞淋巴瘤患者，客观缓解率（ORR）达到50%，完全缓解率（CR）为13%。对于既往接受过BTK抑制剂治疗的患者，吡托布鲁替尼仍能显示出显著疗效，这得益于其非共价结合机制能够克服BTK C481突变耐药。安全性方面，最常见的不良反应（≥20%）包括中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板计数降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞计数降低、挫伤和腹泻。需注意的是，治疗期间可能发生感染、出血、心律问题（心房颤动和心房扑动）等严重不良反应，需定期监测血常规、心电图等指标。

　　与第一代和第二代BTK抑制剂相比，匹妥布替尼的最大优势在于能够克服BTK C481突变耐药，为BTK抑制剂治疗失败的患者提供了有效的后续治疗选择。此外，其可逆性结合机制和更高的选择性，使其安全性更优，脱靶效应更少。然而，耐药问题依然存在，最近的研究发现，在接受吡托布鲁替尼治疗的患者中，可能出现非C481S的BTK突变，如T474门控突变，这些突变体是激酶死亡突变体，但仍能激活下游信号通路，导致耐药。因此，对于吡托布鲁替尼耐药的患者，可能需要考虑联合治疗或探索新的治疗策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吡托布鲁替尼/吡托布替尼(JAYPIRCA)化散套细胞淋巴瘤筋骨刺灼痛让患者挥臂自如

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