佐妥昔单抗(Vyloy/Zolbetuximab)从靶点发现到临床应用的胃癌靶向治疗突破

　　佐妥昔单抗（Zolbetuximab），商品名为Vyloy，是一种新型的人源化单克隆抗体药物，专门靶向一种名为CLDN18.2（Claudin 18.2）的蛋白质。2023年底，欧盟委员会率先批准佐妥昔单抗联合化疗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者，标志着胃癌精准治疗迈入新阶段。

　　作用机制：精准打击癌细胞

　　CLDN18.2是紧密连接蛋白Claudin家族的一员，正常情况下仅在胃黏膜上皮细胞中特异性表达，且位于细胞膜内侧，不易被免疫系统识别。然而，在多种胃癌及部分胰腺癌中，由于细胞极性丧失，CLDN18.2会异常暴露于肿瘤细胞表面，成为理想的治疗靶点。佐妥昔单抗通过高亲和力结合CLDN18.2，激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），从而精准杀伤表达CLDN18.2的癌细胞，同时对正常组织影响较小，显著提高了治疗的选择性和安全性。

　　临床研究：显著延长生存期

　　关键性III期临床试验SPOTLIGHT和GLOW研究为佐妥昔单抗的获批提供了坚实证据。SPOTLIGHT研究显示，在CLDN18.2高表达（≥75%肿瘤细胞阳性）、HER2阴性的晚期胃癌患者中，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6化疗方案相比单纯化疗，中位无进展生存期（PFS）从8.2个月延长至10.6个月，中位总生存期（OS）从15.5个月提升至18.2个月，死亡风险降低24%。GLOW研究同样证实了其在亚洲人群中的疗效，进一步支持了该疗法的全球适用性。

　　适用人群与检测要求

　　并非所有胃癌患者都适合使用佐妥昔单抗。用药前必须通过免疫组化（IHC）检测确认肿瘤组织中CLDN18.2表达水平达到一定阈值（通常为≥75%的肿瘤细胞呈中至强阳性），且HER2状态为阴性。这一“伴随诊断”策略体现了精准医疗的核心理念——只有真正可能获益的患者才接受治疗，避免无效用药和不必要的副作用。

　　安全性与不良反应

　　总体而言，佐妥昔单抗耐受性良好。常见不良反应包括恶心、呕吐、食欲下降、疲劳和低白蛋白血症等，多为轻中度。值得注意的是，部分患者可能出现与CLDN18.2在胃黏膜中生理功能相关的胃肠道反应，如胃炎或消化不良，但通常可通过对症处理控制。严重不良事件发生率较低，未显著增加化疗相关毒性。

　　未来展望

　　作为全球首个获批靶向CLDN18.2的单抗药物，佐妥昔单抗不仅为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择，也验证了CLDN18.2作为实体瘤治疗靶点的巨大潜力。目前，该药正在中国、美国等地进行上市审批，并探索与其他免疫疗法（如PD-1抑制剂）联用的可能性，有望进一步扩大受益人群。此外，针对胰腺癌等其他CLDN18.2阳性肿瘤的研究也在积极推进中。

　　总之，佐妥昔单抗代表了胃癌治疗从“广谱化疗”向“精准靶向”转变的重要里程碑。随着分子分型和伴随诊断技术的发展，更多像Zolbetuximab这样的创新药物将为癌症患者带来更长生存和更好生活质量的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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